激素替代療法誘發(fā)乳癌研究進(jìn)展

絕經(jīng)前女性心血管疾病和骨質(zhì)疏松的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于同年齡男性，但絕經(jīng)后卻明顯上升，與同年齡男性無差異。大量調(diào)查研究證明，雌激素水平下降是絕經(jīng)后婦女心血管疾病增多的重要因素，因此雌激素替代療法（HRT）可減少絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松、冠心病、高血壓等疾病的發(fā)病率，提高生活質(zhì)量。但長期應(yīng)用雌激素可增加乳癌的發(fā)病率，因此，絕經(jīng)后婦女是否需要進(jìn)行HRT長期以來一直是國內(nèi)外醫(yī)藥界爭議的焦點(diǎn)。

HRT有多種不同方案，主要有單純雌激素替代療法（ERT）和聯(lián)合激素（雌激素和孕激素）替代療法（CHRT）。CHRT又分為聯(lián)合激素連續(xù)替代療法（CCRT）和聯(lián)合激素序貫療法（SEPRT）。

不同方案HRT誘發(fā)乳癌的危險(xiǎn)性

20世紀(jì)80年代中期，瑞典關(guān)于HRT的研究表明，應(yīng)用CHRT超過6年的婦女，乳癌的危險(xiǎn)性增加4.4倍，ERT增加1倍；另一份研究報(bào)告中認(rèn)為，使用CHRT1年，乳癌的危險(xiǎn)性增加9％，使用ERT增加3％。1980～1995年，美國在全國范圍內(nèi)對46355名絕經(jīng)后婦女進(jìn)行乳癌篩查，其中未用HRT婦女占42％，用ERT占38％，用CHRT占4％，ERT和CHRT交替使用占6％。隨訪15年，有2082名婦女確診為乳癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用ERT和CHRT乳癌的危險(xiǎn)性增加。最近幾年大樣本的研究表明，應(yīng)用CHRT患乳癌的危險(xiǎn)性高于ERT。另外一份調(diào)研認(rèn)為，應(yīng)用ERT在15年內(nèi)是安全的。將2000例絕經(jīng)后婦女分為兩組，A組用低劑量（＜0.625毫克/天）ERT，B組用CHRT。隨訪20年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組在15年內(nèi)乳癌的危險(xiǎn)性沒有增加，若超過15年則增加24％；B組乳癌的危險(xiǎn)性隨治療時(shí)間的延長而增高，每5年增加24％，15年后增加51％。

目前國內(nèi)外研究表明，使用CHRT乳癌的危險(xiǎn)性高于ERT，且與劑量和持續(xù)時(shí)間成正比。CCRT誘發(fā)乳癌的危險(xiǎn)性低于SEPRT，其原因與孕激素的劑量和使用時(shí)間長短相關(guān)（CCRT和SEPRT所用的安宮黃體酮?jiǎng)┝糠謩e為2.5毫克/天和5～10毫克/天）。

HRT與乳癌的病理變化

HRT與乳腺成像密度乳腺成像密度被認(rèn)為是乳癌的危險(xiǎn)因素之一。乳腺成像密度受HRT的影響，年齡小于55歲的絕經(jīng)后婦女乳腺成像密度與接受HRT無明顯關(guān)系，但大于55歲者應(yīng)用HRT的乳腺成像密度明顯高于不用者。

不同方案HRT與乳腺的細(xì)胞增生乳癌的危險(xiǎn)性與乳腺增生有關(guān)。以86名絕經(jīng)后婦女乳房活檢為材料，通過免疫組化檢測增生細(xì)胞核抗原（Anti－PCNA）。結(jié)果顯示，接受ERT或CHRT的婦女上皮細(xì)胞密度明顯升高，CHRT高于ERT。應(yīng)用CHRT的婦女尤以乳房終末導(dǎo)管——小葉單位增生最為顯著，而這一部位是大多數(shù)乳癌的起源點(diǎn)。

不同方案HRT與乳癌的發(fā)生機(jī)理既往發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用HRT乳癌的發(fā)生率增高，但死亡率下降。有人認(rèn)為與HRT影響乳癌的病理類型有關(guān)。對1113例絕經(jīng)后乳癌患者比較發(fā)現(xiàn)，診斷前用HRT與不用者在腫瘤分化、淋巴結(jié)陽性及浸潤性癌發(fā)生率方面無明顯差異。主要系由于醫(yī)學(xué)進(jìn)步，可通過乳腺成像早期發(fā)現(xiàn)乳癌，累及淋巴較少，病理上以小葉性腫瘤或侵襲性導(dǎo)管腫瘤為主，常接受保留乳房手術(shù)，術(shù)后5年轉(zhuǎn)移率較低，所以死亡率反而低。

HRT對乳房的影響機(jī)制

雌激素引起乳腺細(xì)胞病變，主要是激素誘導(dǎo)細(xì)胞增生，導(dǎo)致細(xì)胞突變，最終發(fā)生癌變。女性乳房發(fā)育、生長依賴雌激素和孕激素。雌激素與乳腺導(dǎo)管的延伸和分支有關(guān)；孕激素是乳腺小葉發(fā)育和成熟所必須的，可誘導(dǎo)乳腺上皮產(chǎn)生系列特殊蛋白和抑制蛋白。HRT使用6個(gè)月后，乳頭吸出物中特殊蛋白的濃度增高4倍，而抑制蛋白明顯降低，表明孕激素對乳腺細(xì)胞有增生作用。另外，孕激素能增強(qiáng)17－β羥類固醇脫氫酶的活性、催化雌酮轉(zhuǎn)化為活性較強(qiáng)的雌二醇，這與CHRT誘發(fā)乳癌的危險(xiǎn)性增高相符。

HRT方案的選擇

目前的研究表明，CHRT誘發(fā)乳癌的危險(xiǎn)性高于ERT，SEPRT的危險(xiǎn)性高于CCRT；在預(yù)防心血管疾病方面，ERT的效應(yīng)優(yōu)于CHRT。長期應(yīng)用ERT的絕經(jīng)后婦女，每出現(xiàn)1例乳癌，可避免6例因心血管疾病所致的死亡，因而降低了ERT誘發(fā)乳癌的總死亡率。權(quán)衡利弊，絕經(jīng)后婦女應(yīng)用ERT較為有利。

其次，雌激素對更年期女性心律失常有顯著的預(yù)防和治療作用。將113例心律失常的女性患者分為兩組，兩組均按常規(guī)進(jìn)行抗心律失常治療，治療組加用雌激素2.5毫克/天，口服8周。結(jié)果，治療組有效率為78％，對照組為55％，兩組有明顯差異（P＜0.01）。雌激素的抗心律失常作用源于對心血管的直接作用，雌激素具有抗氧化、清除自由基、延緩動脈硬化、拮抗鈣離子、促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮（NO）合成、抑制血管平滑增殖的效應(yīng)。