《細(xì)胞和分子免疫學(xué)》 三、應(yīng)激對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

（一）經(jīng)典的應(yīng)激概念

各種傷害性刺激引起的一系列非特異的定型反應(yīng)均可稱為應(yīng)激，表現(xiàn)為下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸系（HPa axis）及交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的興奮，并伴有眾多組織和器官的功能變化。應(yīng)激不僅取決于外界環(huán)境因素的變動(dòng)，還肥個(gè)體心理因素的影響。

構(gòu)成應(yīng)激性刺激的內(nèi)外環(huán)境因素，可分為軀體性為主的、以心理性為主的及混合型三類（表10-3）。

表10-3 應(yīng)激時(shí)血漿中激素水平的變化趨勢(shì)

增多：兒茶酚胺，NE，Adr,dopamineCRH-ACTH-GCβ-END，HG，PRL，suppressinADH,RAA(renin-angiotensin-aldosterone)NPYPGSs,TXs,kininsIL-1,IL-6降低insulin,LH,testosterone,TSH(寒冷時(shí)除外)

注：部分引自徐仁寶（1991）

（二）應(yīng)激對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

十余年來，應(yīng)激對(duì)免疫系統(tǒng)的影響倍受重視。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人體觀察證實(shí)，應(yīng)激對(duì)免疫的影響主要是抑制性。

（1）以電擊作為痛性應(yīng)激刺激，可降低大鼠淋巴細(xì)胞對(duì)PHA的增殖反應(yīng)，這一作用有明顯的組織差異，如脾臟淋巴細(xì)胞較易對(duì)電擊刺激發(fā)生適應(yīng)。電擊還可減弱脾臟中NK細(xì)胞活性，抑制Mφ生成H2O2。這些改變主要是由阿片樣受體介導(dǎo)的。

（2）以2-脫氨葡萄糖（2DG）抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖的氧化和利用作為代謝性激模型，也獲得類似結(jié)果。此應(yīng)激反應(yīng)可減少實(shí)驗(yàn)性自身免疫性疾病的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。

（3）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)條件，特別是每籠飼養(yǎng)動(dòng)物只數(shù)等因素亦明顯影響機(jī)體的免疫力，如使T細(xì)胞依賴性抗體生成減少，T細(xì)胞轉(zhuǎn)化率降低。此種影響有種屬差異和性別差異，所產(chǎn)生的影響為一過性，的主要影響Th細(xì)胞，IL-2的生成，且不依賴于腎上腺的的存在與完整。

（4）應(yīng)激降低小鼠對(duì)HSV感染的免疫力，減少脾臟中細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞數(shù)目，增加小鼠實(shí)驗(yàn)性腫瘤的的轉(zhuǎn)移率。

（5）人類外科手樸作為一種典型的應(yīng)激刺激，可導(dǎo)致血漿中激素和細(xì)胞因子濃度的變化，如GH、T4及IL-2等降低，而GC及IL-6升高，這些變化可被PG合成阻斷劑消炎痛所阻斷，淋巴細(xì)胞對(duì)PHA的反應(yīng)降低。兒童腦損傷后，血中淋巴細(xì)胞減少，以Th及Ts的減少為最明顯，同時(shí)白細(xì)胞的吞噬能力下降，IgM降低而IgA含量上升。機(jī)體缺氧后，首先引起外周血淋巴細(xì)胞增多，CD16+細(xì)胞增加，NK細(xì)胞活性及受刺激后的活性均上升，隨后伴有細(xì)胞數(shù)目的減少。

（6）心理因素對(duì)人免疫功能的影響較為顯著。如觀看外科手術(shù)電影構(gòu)成被動(dòng)應(yīng)激，可降低淋巴細(xì)胞對(duì)ConA的反應(yīng)，減弱B細(xì)胞對(duì)PWM刺激的增殖反應(yīng)，但以進(jìn)行緊張心算作為主動(dòng)應(yīng)激時(shí)，僅表現(xiàn)出淋巴細(xì)胞對(duì)ConA所致的增殖反應(yīng)下降。孤獨(dú)感強(qiáng)或易激惹等個(gè)性心理特征能明顯影響分裂原對(duì)淋巴細(xì)胞的促增殖反應(yīng)，同時(shí)IL-2R表達(dá)水平下降?？荚噳毫盎橐霾缓偷惹楦行詰?yīng)激刺激常伴有血中抗HSV、抗EBV或抗巨細(xì)胞病毒的抗體滴度上升，CD4+細(xì)胞及NK細(xì)胞的百分比率及活性也相應(yīng)降低，提示應(yīng)激可能降低免疫力，使體內(nèi)潛伏病毒激活。另外，精神疾患伴有免疫功能失調(diào)亦是公認(rèn)的。

（7）心理性應(yīng)激與許多人類疾病的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切。如在回顧性或前瞻仰性調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，兒童型糖尿病、Crohn's病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼葡萄膜炎、Graves病及上呼吸道感染等疾病與各種心理應(yīng)激事件有不同程度的關(guān)聯(lián)。這些心理應(yīng)激事件中，突出的有親人去世、離婚和失業(yè)等生活變故。心理性應(yīng)激也可能提高腫瘤發(fā)生率和轉(zhuǎn)移率。

對(duì)應(yīng)激的可控制或預(yù)見性能有效地改善或不出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)。短期應(yīng)激刺激呈現(xiàn)免疫抑制，而較長期應(yīng)激則常引起免疫增強(qiáng)。如以聲音為應(yīng)激條件時(shí)，小鼠NK細(xì)胞活性、淋巴細(xì)胞對(duì)PHA等的增殖反應(yīng)即是如此。溫和急性的應(yīng)激訓(xùn)練，可提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化水平。

（三）應(yīng)激影響免疫功能的機(jī)理

各種應(yīng)激引起免疫功能改變的機(jī)理較為復(fù)雜，舉例如下。

（1）CRG-ACTH-GC軸系統(tǒng)的激活。

（2）交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的激活。

（3）阿片肽類的參與如，β-END、M-ENK、L-ENK、Dynorphin等。

（4）GH、PRL、α-MSH分泌增加，LH、FSH、TSH（冷刺激除外）等分泌減少，α-MSH可對(duì)抗細(xì)胞因子激活HPA軸系的作用。

（5）IL-1、IL-6等的釋放。

（6）垂體前葉生成的suppressin(暫譯抑制素)，為63kDa的蛋白質(zhì)，具有較強(qiáng)的免疫抑制效應(yīng)，由ACTH、GH及PRL等刺激細(xì)胞生成，故可推測(cè)其為應(yīng)激性激素，參與對(duì)免疫功能的抑制性調(diào)控。

（7）應(yīng)激時(shí)血清中出現(xiàn)多種免疫抑制因子。如手術(shù)、燒傷、失血等均刺激機(jī)體生成多種血清免疫抑制因子，可抑制淋巴細(xì)胞生成IL-2與GC及PGE2等無關(guān)。非創(chuàng)作性應(yīng)激也可引起血清中出現(xiàn)一種免疫抑制因子，其性質(zhì)為耐熱的6kDa的多肽，可抑制正常小鼠淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞的增殖，該因子的生成需中樞神經(jīng)系統(tǒng)的參與，但不涉及腎上腺素及β-END。

由于應(yīng)激時(shí)眾多神經(jīng)內(nèi)分泌功能變化，可以多重途徑和水平改變機(jī)體的免疫力，特別是近年血清免疫抑制因子及腺垂體的suppressin的發(fā)現(xiàn)，將有助于闡明應(yīng)激時(shí)神經(jīng)免疫內(nèi)分泌相互作用的變化規(guī)律及生理或病理意義。如應(yīng)激時(shí)的免疫抑制可保護(hù)機(jī)體免受更嚴(yán)重的損傷，但另一方面卻降低機(jī)體對(duì)病原體的抵抗力和免疫力，容易引起感染或腫瘤的發(fā)生。