《血液病學》 彌散性血管內(nèi)凝血（Disseminated Intravascular Coagulation,DIC)

彌散性血管內(nèi)凝血是多種原因致彌漫性微血管內(nèi)血栓形成，繼之因凝血因子及血小板被大量消耗及纖維蛋白溶解亢進而發(fā)生的出血綜合征。本征亦稱消耗性凝血?。╟onsumption coagulopathy)或去纖維蛋白綜合征（defibrinationsyndrome)。

【病因】

表5－5－5 DIC的常見病因

1．妊娠并發(fā)癥：羊水栓塞，胎盤早剝死胎滯留，流產(chǎn)感染宮內(nèi)引產(chǎn)，先兆子宮破裂
2．感染：流行性出血熱，出疹性病毒感染（天花、水痘、麻疹）傳染性單核細胞增多癥，巨細胞病毒感染，斑疹傷寒，固紫色陰性桿菌感染（膽道感染，傷寒，暴發(fā)性細胞性痢疾，敗血癥等），固紫色陽性球菌感染（溶血性鏈球菌引起的暴發(fā)性紫癜，金黃色葡萄球菌敗血癥等），流行性腦脊髓膜炎的華佛氏綜合征，惡性瘧疾
3．大量組織損傷與手術(shù)：大面積燒傷，嚴重的復合性外傷，體外循環(huán)，胸部，盆腔及前列腺手術(shù)等。
4．腫瘤及血液?。呵傲邢侔?，肺癌，消化道各種粘液腺癌（尤其是廣泛移轉(zhuǎn)的晚期腫瘤），各種急性白血?。ㄓ绕涫窃缬琢＜毎籽。?，血栓性血小板減少性紫癜，溶血性貧血。
5．心、肺、腎、肝等內(nèi)臟疾患：肺源性心臟病、紫紺型先天性心臟病、嚴重的心力衰竭、肝硬化、急性或亞急性肝壞死、急進性腎小球腎炎、溶血尿毒綜合征、出血壞死性小腸炎、出血壞死性胰腺炎、糖尿病酸中毒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎等結(jié)締組織病
6．其他：各種原因引起的休克、輸血及輸液反應(yīng)、中暑、腎移值后排斥反應(yīng)、毒蛇咬傷、巨大血管瘤、藥物反應(yīng)及中毒等

【發(fā)病機理】

一、血液高凝　內(nèi)、外源凝血系統(tǒng)被激活。

（一）血管內(nèi)皮細胞損傷 感染（尤其是革蘭氏陰性桿菌、病毒），缺氧、酸中毒，小血管炎等均可造成小血管內(nèi)皮細胞廣泛損傷，膠原暴露而激活因子Ⅻ，啟動內(nèi)源系統(tǒng)發(fā)生凝血；同時血小板粘附于受損血管壁上聚集及釋放其內(nèi)容物，形成白色血栓。細菌內(nèi)毒素及抗原抗體復合物亦可直接激活因子Ⅻ。

（二)組織促凝物及其他物質(zhì)進入血循環(huán)，啟動外源性凝血系統(tǒng)，如孕期宮腔內(nèi)容物、組織損傷、腫瘤細胞破壞、溶血及血小板破壞等均具有組織促凝活性。

內(nèi)、外源凝血系統(tǒng)被啟動后，在血循環(huán)中形成凝血酶，后者促進血管內(nèi)凝血加速發(fā)展，同時大量消耗Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅻ因子和血小板生成凝血障礙。

二、繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進

凝血酶、激活的因子Ⅻ、受損組織及血管內(nèi)皮細胞釋放的激活物質(zhì)以及緩激肽的釋放均能促使纖維蛋白溶解酶轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶,后者為蛋白水解酶，可溶解纖維蛋白（原），使之降解為X、Y、D、E等碎片，稱纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（fibrin/fibrinogen degradation product FDP)。這些碎片可抗凝血酶，干擾纖維蛋白單體聚合及干擾血小板的聚集及釋放，進一步加重出血。

【促發(fā)因素】

一、單核巨噬細胞系統(tǒng)和肝臟清除功能受抑

長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素、脾切除、肝功能障礙等，對循環(huán)中的纖維蛋白、促凝物質(zhì)、被激活的凝血因子清除障礙。

二、高凝狀態(tài)

血液凝固性增高，如妊娠后期，血液中許多凝血因子增加；或抗凝血因子減少，如抗凝血酶Ⅲ減少。

三、纖維蛋白溶解活性降低

如大量應(yīng)用抗纖溶藥物及長期大量使用腎上腺皮質(zhì)激素。

四、血流淤帶　如血液粘稠度增加。

【臨床表現(xiàn)】

一、出血

因凝血因子及血小板被大量消耗及FDP的抗凝血作用，可引起組織、器官的廣泛出血，輕者可僅有少數(shù)皮膚出血點，重癥者可見廣泛的皮膚、粘膜瘀斑或血腫，典型的為皮膚大片瘀斑，內(nèi)臟出血（血尿、嘔血、便血、咯血、關(guān)節(jié)腔出血、顱內(nèi)出血），創(chuàng)傷部位滲血不止。

二、血栓有關(guān)表現(xiàn)

ＤＩＣ的基本病理特征為微循環(huán)血管內(nèi)有廣泛纖維蛋白和／或血小板血栓形成。各組織器官均可受累，常見者：

（一）皮膚血栓栓塞 最多見，指端、趾端、鼻尖、耳廓皮膚發(fā)紺，皮膚斑塊狀出血性壞死，干性壞死等。

（二）腎血栓形成 少尿、無尿、氮質(zhì)血癥等急性腎功能衰竭表現(xiàn)最常見。

（三）肺血栓形成 呼吸困難、紫紺、咯血、嚴重者可發(fā)生急性肺功能衰竭。

（四）胃腸道血栓形成 胃腸道出血、惡心、嘔吐與腹痛。

（五）腦血栓形成 煩燥、嗜睡、意識障礙、昏迷、驚厥、顱神經(jīng)麻痹及肢體癱瘓。

三、休克

肢端發(fā)冷、青紫、少尿和血壓下降。以血管內(nèi)皮損傷引起的DIC較為多見。DIC引起休克的原因：①微循環(huán)血栓形成，回心血量降低；②血管活性物質(zhì)釋放：因子Ⅷ及纖溶酶均可使血中激肽釋放酶原轉(zhuǎn)變?yōu)榧る尼尫琶福^而使激肽原轉(zhuǎn)變?yōu)榫徏る?，引起小血管張力減低，血漿滲出，使血循環(huán)量減少；③出血減少了血容量。一旦休克發(fā)生后又可加重DIC，形成惡性循環(huán)。

四、溶血

因微血管病變，紅細胞通過時遭受機械性損傷，變形破裂而發(fā)生溶血。臨床上可有黃疽、貧血、血紅蛋白。

五、原發(fā)病癥狀

【臨床分型】

一、急性型

1～2天發(fā)病，病情兇險，進展迅速，出血重，易發(fā)生休克。

二、亞急性型

病程數(shù)天至數(shù)周，癥狀較重，一般無休克。

三、慢性型

病程可達數(shù)月，出血輕，僅有瘀點或瘀斑，高凝血期較明顯。

【實驗室檢查】

包括反應(yīng)凝血因子消耗、纖溶活力增強及FDP增加。

一、血小板計數(shù)

＜100×109／L有診斷價值，特別是進行性降低。

二、凝血時間

（CT，試管法）DIC早期，即彌散性微血栓形成期，血液處于高凝狀態(tài)，血液凝固時間縮短。后期繼發(fā)纖溶為主，血液呈低凝狀態(tài)，凝血時間延長。

三、凝血酶原時間

（PT）是外在凝血途徑的篩選試驗。DIC時因因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ等均減少，故PT延長。超過正常對照3秒以上有意義。

四、白陶土部分凝血活酶時間測定（KPTT）

是內(nèi)在凝血途徑的過篩試驗。除因子Ⅶ和XIII外，任何一個凝血因子缺乏都可使KPTT延長。正常35～45秒，超過正常對照10秒以上有意義。DIC的高凝期KPTT縮短，在消耗性低凝血期KPTT延長。

五、纖維蛋白原定量

正常值為2～4g/L。DIC時被消耗，＜1.5g/L有意義。但在感染、妊娠、惡性腫瘤、創(chuàng)傷或休克等“應(yīng)激”狀態(tài)下，纖維蛋白原量可增加，此時所謂正常量,實際已有所降低。

六、凝血酶時間（TT）

反應(yīng)凝血第三階段的試驗，正常16～18秒，比正常對照延長3秒以上有診斷價值。DIC時纖維蛋白原減少及FDP增加，所以TT延長。

七、優(yōu)球蛋白溶解時間（ELT）

血凝塊溶解速度可反映纖溶酶活力（優(yōu)球蛋白凝塊中含有纖溶酶原及纖溶酶活化素），正常為60～120分鐘，＜70分鐘，提示纖溶亢進。

八、血漿副凝固時間

DIC時凝血酶作用下形成的纖維蛋白單體與繼發(fā)性纖溶形成的FDP結(jié)合形成一種可溶性復合物，當遇到魚精蛋白或乙醇時，復合物分離，纖維蛋白單體又自行聚合成絮狀物或膠狀物，這種不經(jīng)凝血酶作用而引起的凝聚現(xiàn)象稱副凝。

魚精蛋白副凝試驗（3P試驗）見于DIC的早期。假陽性率高，局部血管內(nèi)凝血亦可陽性，DIC晚期為陰性。

九、FDP免疫學測定

FDP的X、Y、D、E碎片仍具有纖維蛋白原的某些抗原決定簇，故能與抗纖維蛋白原血清發(fā)生特異性抗原抗體反應(yīng)。FDP的免疫學檢查方法較多，以乳膠凝集試驗（半定量法）最為快速簡便，正常值＜10mg/L。

十、紅細胞形態(tài)學觀察

血片上可見碎裂，畸形紅細胞。

【診斷及鑒別診斷】

一、國內(nèi)診斷標準

（一）臨床表現(xiàn)

1．存在易引起彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的基礎(chǔ)疾病

2．有下列兩項以上表現(xiàn)。

（1）多發(fā)性出血傾向。

（2）不易用原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克。

（3）多發(fā)性微血管栓塞的癥狀、體征，如皮膚、皮下、粘膜栓塞壞死及早期出現(xiàn)的腎、肺、腦等臟器功能不全。

（4）抗凝治療有效。

（二）實驗室檢查

1．主要診斷指標：有下列3項以上異常：

（1）血小板數(shù)低于100×109／L或呈進行性下降（肝病DIC時血小板數(shù)低于50×109／L）。

（2）血漿纖維蛋白原含量＜1.5g/L或呈進行性下降或＞4g/L（肝病DIC時＜1g/L以下）。

（3）3P試驗陽性或血漿FDP>20mg/L（肝病DIC時超過60mg/L)；

（4）凝血酶原時間縮短或延長3秒以上，或呈動態(tài)變化；或活化的部分凝血活酶時間（APTT）縮短或延長10秒以上。

（5）優(yōu)球蛋白溶解時間縮短，或纖溶酶原減低。

2．疑難、特殊病例應(yīng)用下列實驗室檢查1項以上異常：

（1）因子Ⅷ:C降低、VWF:Ag升高，Ⅷ:C／VWF:Ag比值降低。

（2）AT－Ⅲ：含量及活性降低。

（3）血漿β－TG或TXB2升高。

（4）纖維蛋白肽A（FPA）升高，或纖維蛋白原轉(zhuǎn)換率增速。

二、鑒別診斷見表5－5－6

表5－5－6 原纖、DIC。不伴有DIC的肝病全身出血的鑒別

鑒別點原纖DIC不伴有DIC的肝病全身性出血血栓形成少見常見無休克少見常見較少見血小板計數(shù)正常減少正常或減少出血時間正常延長正?；蜓娱L紅細胞形態(tài)異常無常見無乙醇膠試驗（－）（＋）（－）3P試驗（－）（＋）（－）SDPS試驗（－）（＋）（－）FDP定量明顯增加增加一般正常FDP／FgDP比值無升高－碎片D－二聚體降低增加無優(yōu)球蛋白溶解時間明顯縮短正常或縮短一般正常纖維蛋白原定量減低正?；驕p低正?；蛟黾右蜃覸減少減少正?；驕p少因子Ⅷ正?；蛏越档徒档驼；蛟黾又委熇w溶抑制劑有效肝素有效補充凝血因子有暫效

【治療】

一、去除病因

只有去除和控制病因，DIC才可能治愈。

二、抗凝治療

（一）肝素 主要加速抗凝血酶Ⅲ中和凝血酶及中和被激活因子Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等作用。

適應(yīng)證①嚴重出血，DIC誘因又不能迅速降去；②DIC的高凝期，或不能確定分期，可先給肝素，后用抗纖溶藥及補充凝血因子，或同時應(yīng)用上述幾種制劑；③慢性及亞急性DIC。

禁忌證 ①顱內(nèi)或脊髓內(nèi)出血；②伴有血管損傷及新鮮創(chuàng)面，如消化性潰瘍；③肝病并DIC；④DIC后期，以纖溶為主者。

首次劑量　1mg/kg靜脈推注，以后0.5mg/kg，每6小時靜滴1次。1小時內(nèi)滴完，療程宜短，一般1～2天。預防DIC，劑量宜小，0.25～0.5mg/kg，每12小時皮下注射一次。

治療期間一般以試管法凝血時間進行監(jiān)測，凝血時間以20分為宜，如＞30分，提示肝素過量，應(yīng)停用，如出血加重，可用魚精蛋白靜注中和肝素，一般按1:1用藥，每次不超過50mg。

（二）血小板聚集抑制劑 適用于病情較輕或診斷尚不十分肯定者，亦可和肝素聯(lián)合應(yīng)用。多用潘生丁400～600mg/d分4～6次靜脈滴注。

（三）阿司匹林　1.2～1.5g/d。

三、纖溶抑制劑

應(yīng)用于DIC晚期，如不能確定血管內(nèi)凝血過程是否已中止，可同時并用小劑量肝素。

（一）6氨基已酸　首劑4～6g　溶于100ml生理鹽水或葡萄糖液中15～30分內(nèi)滴完，以后每小時1g，可持續(xù)12～24小時?？诜看?g，3～4次／日。可連續(xù)服用數(shù)日。

（二）對羧基芐胺（止血芳酸）每次100～200mg，加5％葡萄糖或生理鹽水　每日最大劑量600～800mg?？诜看?50～500mg，一日2～3次。每天最大劑量為2g。

（三）止血環(huán)酸　靜注或靜滴　每次250～500mg，每日1～2次，每日總量1～2g?？诜?.25g，3～4次／日。

四、血液及凝血因子的補充

出血嚴重或以繼發(fā)纖溶為主時，應(yīng)適當補充。輸血；輸纖維蛋白原，每輸入1g，可使血中濃度升高0.5g/L；輸凝血酶原復合物；輸血小板懸液；注射維生素K140mg/d，以供維生素K依賴凝血因子合成。如DIC病因未去除，可與小量肝素并用。

五、其他治療

積極抗感染、抗休克、糾正酸中毒及電介質(zhì)紊亂，加強局部止血等。

【預后】

DIC死亡率50～80％，病因不同，死亡率不盡相同。