《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基礎(chǔ)》 （一）三體綜合征

1．先天愚型先天愚型是最重要的染色體疾病。英國醫(yī)生Langdon Down 首先描述，故稱為 Down綜合征（Down sydrome）。1959年，法國細(xì)胞遺傳學(xué)家Lejeune證實(shí)此病的病因是多了一個(gè)小的G組染色體（后來確定為21號），故此病又稱為21三體綜合征。Lejeune的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的一個(gè)重要分支――臨床細(xì)胞遺傳學(xué)。

（1）發(fā)病率：新生兒中21三體綜合征的發(fā)病率約為1／800或1.25％，但男性患兒多于女性。母親年齡是影響發(fā)病率的重要因素。根據(jù)國外資料，如果一般人出生時(shí)的母親年齡平均28.2歲，則本病患兒母親平均年齡為34.4歲，如母齡20歲后為1：2000，35歲后為1：300，40歲后為1：100，45歲后升至1：50。

（2）臨床表現(xiàn)：先天愚型患兒出生時(shí)體重和身長偏低，肌張力低下，突出的是顱面部畸形（圖2－17），頭顱小而圓，枕部扁平，臉圓而扁平，鼻扁平,臉裂細(xì)且上外傾斜，眼距過寬，內(nèi)眥贅皮明顯，常有斜視，虹膜時(shí)有白斑點(diǎn)，常見晶狀體混濁，嘴小唇厚，舌大外伸（伸舌樣癡呆之名由此而來），耳小，耳位低，耳廓畸形，頸背部短而寬，有多余的皮膚，由于軟骨發(fā)育差，患者四肢較短，手寬而肥，通貫掌，指短，第5指常內(nèi)彎，短小或缺小指中節(jié)，皮紋也有一定的特點(diǎn)（參閱第十章），腹肌張力低下而膨脹，故常有腹直肌分離或臍疝，約1／2以上的患者有先天性心臟病，主要是室間隔缺損、房室道連通、和運(yùn)脈導(dǎo)管未閉,消化道的畸形如十二指腸的狹窄、巨結(jié)腸、直腸脫垂及肛門閉鎖等也偶爾可見。在男性常有隱睪，睪丸有生精過程，但精子常減少，性欲下降，尚未見有生育者。女性患者通常無月經(jīng)，但有少數(shù)能妊娠和生育。精神發(fā)育遲滯或智力低下（mental retardation,MR）是本病最突出最嚴(yán)重的表現(xiàn)，但其程度在各患者不完全相同，智商通常在25-50之間，高于50的很少。行為、動(dòng)作傾向于定型化，抽象思維能力受損最大。

（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：過氧化物岐化酶（SOD－1）活性可增高50％，該酶基因定位21q22，即具有基因劑量效應(yīng)。此外，患者對阿托品特別敏感，患者乙酰膽堿缺陷或許可以解釋智力低下、應(yīng)變力差、便秘等癥狀，而免疫功能失調(diào)，如淋巴細(xì)胞和丙球蛋白減少則是患兒易感染的原因。

圖2－17　先天愚型患者

右圖：1歲女孩

左圖：16歲女孩

（4）核型：核型可分為三型，各型的比例是：典型的（游離型），即47，＋21占95％；嵌合型即46／47，＋21占1％-2%;易位型占3％-4％。游離型全身體細(xì)胞均多一條21號染色體，臨床癥狀典型而且顯著。由于嵌合型通常具有兩個(gè)細(xì)胞系，其癥狀表現(xiàn)取決于異常細(xì)胞所占的比例，故差異很大，但一般較典型者為輕。如果三體細(xì)胞很少，則表現(xiàn)與正常人無異。易位型的核型有多種,最常見的是Dq21q，占全部易位型的54.2%,其次是21qGq,占40.9％，其它易位型5％。一般說來，易位型的癥狀比典型的要輕些，在Dq21q中，最常見的是14q21q，占Dq21q的58.5%，其次為13q21q，占22%，而15q21q占19.5%。21qGq易位中，21q21q占83.3%，而21q22q僅占16.6%。無論體積易位，患者雖然只有46條體，但因一條21號易位到了另一條D組或G組染色體上，加上正常的兩條21號，仍多了一條額外的21號長臂，而決定本病的關(guān)鍵區(qū)帶為21號長臂，故臨床上仍表現(xiàn)出21三體的癥狀。

（5）遺傳學(xué)：典型的21三體幾乎都是新發(fā)生（de novo）的，與父母的核型無關(guān)，經(jīng)是減數(shù)分裂時(shí)不分離的結(jié)果。不分主離常發(fā)生在母方生殖細(xì)胞，約占病例數(shù)的95％，另5％見于父方，而且主要發(fā)生在第一次減數(shù)分裂。典型的21三體只有極少一部分是遺傳的，即母親是本病患者。此外，不能排除某些表型正常的母親實(shí)際是21三體細(xì)胞較少的嵌合體，因而她們的子女有可能獲得額外的21號染色體。男性患者不能生育，沒有遺傳給下一代的問題。

嵌合型患者有兩個(gè)或兩個(gè)以上的細(xì)胞系（圖2－6）。它們是合子后（post-zygotic）有絲分裂不分離的結(jié)果。如果第一次卵裂時(shí)發(fā)生不分離，就會(huì)產(chǎn)生47，＋21和45，－21兩個(gè)細(xì)胞系。而后一種細(xì)胞是很維存活的。因此，導(dǎo)致嵌合體的不分離多半發(fā)生在以后的某次有絲分裂，所有嵌合體內(nèi)都有正常的細(xì)胞系。

易位型的21三體征患者細(xì)胞中有一條易位的染色體，后者通常由一條Ｄ組或Ｇ組染色體與21號染色體長臂通過著絲粒融合（羅氏易位）而成。Dq21q易位中，55%是新發(fā)生的，45%是由于雙親之一有平衡易位。21qGq 易位幾乎全部(96%)是新發(fā)生的，由遺傳而來的僅占4％。

各種易位的遺傳后果不同。Dq21q平衡易位的攜帶者通過減數(shù)分裂可以形成6種配子，而受精后除不能發(fā)育者外，可以產(chǎn)生正常胎兒、易位型三體患兒和平衡易位攜帶者三種胎兒（圖2－12）。因此，檢出平衡易位攜帶者的雙親具有重要意義。

21qGq易位中，21q22q和21q21q易位的遺傳學(xué)意義不完全相同。如果雙親之一為21q21平衡易位攜帶者，就沒有可能娩出表型正常的胎兒，因?yàn)樗麄冎荒墚a(chǎn)生三體或單體的合子。21q22q易位的遺傳后果與Dq22q相似，只是前者更多通過父親傳遞而后者多由母親傳遞得來。

（6）遺傳咨詢：各種類型再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不同。對游離型的21三體性，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率與年齡特異風(fēng)險(xiǎn)率相近（即35歲以下約為0.5%，35％歲以上約為1％）。然而，如雙親（通常是母親）之一嵌合體則風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加?？傊?，已產(chǎn)生一個(gè)21三體患兒，其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)0.5%,而染色體畸變的總風(fēng)險(xiǎn)為1.2％，即不排除再生產(chǎn)其它染色體異常的患兒。

易位型有大約1／2的病例是新發(fā)生的，另1／2是雙親的之一平衡易位引起的。前者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很小，而平衡易位導(dǎo)致的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)估計(jì)。理論上如雙親之一為平衡易位攜帶者，產(chǎn)出患兒風(fēng)險(xiǎn)為33.3%。但實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)低得多，這與雙親哪一方為攜帶者有關(guān)。Dq21q易位攜帶者若是母親，生產(chǎn)患兒的風(fēng)險(xiǎn)為10％-15％；如為父親，則風(fēng)險(xiǎn)為5％或更小。21q21q易位的情況與之大體相同，但易位染色體由父方傳遞的百分比較D／G易位要多，風(fēng)險(xiǎn)率在10％以下。21q21q平衡易位攜帶者的后代100％均是三體征患兒，攜帶者不宜生育。

（7）預(yù)后：患者平均壽命只有16.2歲。50％的患兒在5歲以前死亡。只有8％的患者超過40歲，2.6%超過50歲。根據(jù)四川省的資料，人群中患病率僅約為再生時(shí)的1／10。

2．13三體綜合征1960年P(guān)atau首先描述本病，故又稱為Patau綜合征。新生兒中的發(fā)病率約為1：25 000，女性明顯多于男性。

（1）臨床表現(xiàn)：患兒的畸形和臨床表現(xiàn)要比21三體性嚴(yán)重得多（圖2－18）。顱面的畸形包括小頭，前額、前腦發(fā)育缺陷，眼球小，常有虹膜缺損，鼻寬而扁平，2／3患兒有上唇裂，并常有腭裂，耳位低，耳廓畸形，頜小，其它常見多指（趾），手指相蓋疊，足跟向后突出及足掌中凸，形成所謂搖椅底足。男性常有陰囊畸形和隱睪，女性則有陰蒂肥大，雙陰道，雙角子宮等。腦和內(nèi)臟的畸形非常普遍，如無嗅腦，心室或心房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，多囊腎、腎盂積水等，由于內(nèi)耳螺旋器缺損造成耳聾。

圖2－18 Patau綜合征患者示顱面和手的畸形

智力發(fā)育障礙見于所有的患者，而且程度嚴(yán)重，存活較久的患兒還有癲癇樣發(fā)作，肌張功力低下等。

（2）細(xì)胞遺傳學(xué)及遺傳咨詢：80％的病例為游離型13三體，核型為46，XX（或XY），＋13，其余的則為嵌合型或易位型。嵌合型一般癥狀較輕，易位型通常以13和14號羅氏易位居多，患者有一條t(13q14q)易位染色體，核型為46，－14，＋t(13q14q)，其結(jié)果是多了一條13號長臂，當(dāng)雙親之一是平衡易位攜帶者時(shí)，因?yàn)榻^大多數(shù)異常胎兒均流產(chǎn)死亡，產(chǎn)出患兒的風(fēng)險(xiǎn)不超過5％或1％。如果雙親之一為13q13q易位攜帶者，由于只能產(chǎn)生三體或單體的合子，流產(chǎn)率達(dá)100％

（3）病因及預(yù)后：與13三 體發(fā)和表關(guān)的因素所知甚少，母親高齡可能是原因之一，患兒母親的平均年齡為31.6歲，父親的平均年齡為34.6歲。此外，有資料表明，79％病例妊娠于寒冷季節(jié)（9－2月），45％的患兒在出生后一個(gè)月內(nèi)死亡，90％在6個(gè)月內(nèi)死亡，存活至3歲者少于5％，平均壽命為130天。

3．18三體綜合征，1960年Edward等首先描述，故又稱為Edward綜合征(Edward syndrome ).18三體性導(dǎo)致嚴(yán)重畸形，在出生后不久死亡。發(fā)病率約1：3500－8000新生兒。但在某些地區(qū)或季節(jié)明顯增高，達(dá)到1：450－800?；純褐信裕耗行员葹?：1。

（1）臨床表現(xiàn)：患兒出生時(shí)體重低，平均僅2243g,發(fā)育如早產(chǎn)兒，吸吮差，反應(yīng)弱，頭面部和手足有嚴(yán)重畸形（圖2－19），頭長而枕部凸出，面圓，眼距寬，有內(nèi)贅眥皮，眼球小，角膜混濁，鼻梁細(xì)長，嘴小，耳位低，耳廓畸形（動(dòng)物樣耳），小頜（micrognathia）,頸短，有多余的皮膚，全身骨骼肌發(fā)育異常，胸骨短，骨盆狹窄，臍疝或腹股溝疝，腹直肌分離等。手的畸形非常典型：緊握拳，拇指橫蓋于其它指上，其它手指互相疊蓋，指甲發(fā)育不全，手指弓形紋過多，約1／3患者為通貫掌。下肢最突出的是“搖椅底足”，拇趾短，向背側(cè)屈起。外生殖器畸形比較常見的有隱睪或大陰唇和陰蒂發(fā)育不良等。95％的病例有先天性心臟病，如室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等，這是死亡的重要原因。腎畸形，腎盂積水也很常見?；純褐橇τ忻黠@缺陷，但因存活時(shí)間很短，多數(shù)難以測量。

圖2－19 18三體綜合征患者（左）面部特征；（右）手的典型握拳式

（2）細(xì)胞遺傳學(xué)：80％患者核型為47，XY（或XX），＋18；另10％患者為嵌合體，即為46，XY（或XX）／47，XY（或XX），＋18；其余為各種易位，主要是18號與D組染色體的易位。雙親是平衡易位攜帶者而導(dǎo)致18三體征者很少。

（3）預(yù)后；患兒大多在2－3個(gè)月內(nèi)死亡，平均存活71天，只有極個(gè)別病人超過兒童期。嵌合型的存活期比較長。

4．其它染色體三體綜合征比較重要的有8號、22號三體綜合征等。都伴有明顯的發(fā)育畸形和智力低下。還有一系列由易位引起染色體部分三體綜合征，其臨床癥狀取決于額外染色體片段的性質(zhì)和大小。染色體部分三體性可分為兩大類：一類有某一染色體片段的三體性（重復(fù)），同時(shí)又伴有其它染色體的異常（如缺失、易位），這一類部分三體性的表型比較復(fù)雜，常兼有重復(fù)和缺失片段的某些癥狀；另一類為染色體的某一片段的單純重復(fù)或三體性，這在人類極為少見。