《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基礎(chǔ)》 三、調(diào)控基因突變對(duì)結(jié)構(gòu)基因表達(dá)的影響

所有細(xì)胞都是全能核（攜帶全部遺傳信息，但不是全部基因都有活性，所以必定有一種抑制某些基因活笥和啟動(dòng)另一些基因活性的機(jī)制。對(duì)于基因調(diào)控機(jī)制1961年Jacob與Monod對(duì)大腸桿菌的研究提出了乳糖操縱子假說(shuō)（Lac operon hypothesis），認(rèn)為基因的作用單位是操縱了（operon），它由一個(gè)操縱基因和相鄰的結(jié)構(gòu)基因構(gòu)成，它們按一定的線性順序排列，并產(chǎn)生一系列相關(guān)的酶。操縱基因可以啟動(dòng)全組結(jié)構(gòu)基因的活性，但它又被調(diào)節(jié)基因激活或抑制。調(diào)節(jié)基因能合成一種物質(zhì)（阻遏物），能抑制操縱基因，當(dāng)調(diào)節(jié)基因起作用時(shí)，有關(guān)的結(jié)構(gòu)基因不合成蛋白質(zhì)，只有在阻遏物被一種特殊代謝物（誘導(dǎo)物）滅活后，調(diào)節(jié)基因在關(guān)閉的情況下，結(jié)構(gòu)基因才起作用。真核細(xì)胞的基因調(diào)控還未完全闡明。如果這一模式能應(yīng)用在人類，即假設(shè)有不止缺乏一種相關(guān)酶的那些遺傳病，有可能是由于調(diào)控系統(tǒng)基因突變的結(jié)果。又如有些酶活性缺乏或增加，或蛋白質(zhì)合成量有改變，但從結(jié)構(gòu)基因水平并未發(fā)現(xiàn)有任何堿基改變，這樣推測(cè)突變可能發(fā)生調(diào)控基因部分，例如腺苷脫氨酶（adenosine deaminase,ADA）遺傳性酶活性過(guò)高（相當(dāng)于正常45－70倍）可引起溶血，但該突變酶結(jié)構(gòu)沒(méi)有改變，而轉(zhuǎn)錄的mRNA大大增多，故認(rèn)為是調(diào)控基因突變的結(jié)果。又如Crigler-Najjar綜合征Ⅱ型，表現(xiàn)為先天性黃疸，為肝葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶缺乏，血中非結(jié)合膽紅素增高。如用苯巴比妥可誘導(dǎo)此酶活性升高，黃疸消失，故認(rèn)為此病可能是調(diào)節(jié)失控所致。

如果調(diào)節(jié)基因突變失去活性，基因不再被控制，結(jié)果蛋白質(zhì)合成就會(huì)增加。在雜合子中，由于同源染色體上的正常調(diào)節(jié)基因所產(chǎn)生的阻遏物足夠抑制兩條染色體上的蛋白質(zhì)合成，所以只有在純合子才表現(xiàn)出來(lái)。另一種情況是，由于調(diào)節(jié)基因發(fā)生突變，合成了異常的阻遏物，它不能被誘導(dǎo)物所滅活，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少。由于阻遏物是可以擴(kuò)散的，它將有可能在同源染色體上起作用，因此雜合子即可表現(xiàn)出來(lái)。因此，盡管一般認(rèn)為，遺傳性代謝缺陷是由于結(jié)構(gòu)基因突變?cè)斐傻?，但?yīng)考慮到調(diào)控基因突變也可引起表型相同的遺傳病。近年來(lái)分子遺傳學(xué)的發(fā)展，已從DNA順序的改變證明了這一點(diǎn)，例如地中海貧血有些突變就發(fā)生在調(diào)控基因部分。