《內(nèi)分泌學(xué)》 皮質(zhì)醇增多癥（Hypercortisolism)

本病又稱Cushing綜合征，系腎上腺糖皮質(zhì)激素（以皮質(zhì)醇為主）分泌過多的癥候群。多見于中、青年人，女性多于男性。

【病因及發(fā)病】

一、原發(fā)性

（一）腎上腺皮質(zhì)腺瘤　約占15％，系功能自主性細(xì)胞的增生，不受促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）影響。多為單側(cè)，以致除腺瘤外的腎上腺皮質(zhì)呈萎縮狀態(tài)。此腺瘤分泌皮質(zhì)醇不受外源性糖皮質(zhì)激素的抑制。

（二）腎上腺皮質(zhì)癌　約占2～5％，有分泌功能，不受ACTH影響。

二、繼發(fā)性

（一）垂體瘤或下丘腦－垂體功能紊亂 繼發(fā)于下丘腦－垂體病者可引起腎上腺皮質(zhì)增生，稱增生型皮質(zhì)醇增多癥，或柯興病，約占70％左右。在此組患者中有垂體前葉大腺瘤（直徑＞10mm者），伴蝶鞍擴大者約占10％。近年經(jīng)蝶竇的垂體顯微手術(shù)的經(jīng)驗，證實蝶鞍不擴大者80％以上有垂體微腺瘤（直徑＜10mm者）存在。相當(dāng)一部分病人在摘除微腺瘤后治愈，另一部分病人可再復(fù)發(fā)，說明后者的發(fā)病與下丘腦－垂體功能紊亂有關(guān)。

(二）異位ACTH樣腫瘤　如肺癌（約占50％），胸腺癌、胰腺癌和前列腺癌等可以分泌類ACTH樣活性物質(zhì)，病理呈雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生。由于原發(fā)的癌腫分化差，生存期較短，腎上腺皮質(zhì)激素增多的臨床表現(xiàn)多不典型。

（三）醫(yī)源性糖皮質(zhì)激素增多癥 長期大劑量的皮質(zhì)激素治療。如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、播散性紅斑狼瘡、支氣管哮喘等可引起類似柯興病的癥狀，均伴有腎上腺皮質(zhì)萎縮和分泌功能減低，以及血ACTH濃度減低。

【病理】

一、皮質(zhì)增生 雙側(cè)腎上腺腺體增大，切面見皮質(zhì)增厚，呈黃褐色，顯微鏡下可見腎上腺皮質(zhì)束狀帶增寬，細(xì)胞增生、肥大。少數(shù)病全有束狀帶和網(wǎng)狀帶同時增生，球狀帶受壓，萎縮，甚至消失。

二、皮質(zhì)腺瘤　腺瘤多呈圓形或橢園形，直徑多為2～5cm之間，包膜完整，有時呈分葉狀。顯微鏡下見腺瘤含透明細(xì)胞和顆粒細(xì)胞，部分細(xì)胞核異型及深染。多數(shù)以顆粒細(xì)胞為主。

三、皮質(zhì)腺癌 生長快、體積較大，切面常見出血，壞死，有異型腺癌細(xì)胞和核分裂，浸潤或穿過包膜。晚期可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肝、肺等處。

四、其他 骨質(zhì)疏松、肌肉和纖維組織萎縮，動脈硬化，左心室肥大，腎小管內(nèi)可能出現(xiàn)鈣鹽沉著，尿路結(jié)石，肝脂肪浸潤等。

【臨床表現(xiàn)】

發(fā)病多緩慢，個別病例可能在數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)典型的臨床體征。

一、外貌 臉部及軀干的向心性肥胖為本病特征性體型。包括滿月臉，頸背部脂肪堆積，隆起，腹部膨出。四肢由于脂肪及肌肉萎縮顯得相對細(xì)小，面色紅潤而有光澤，有此脂溢出現(xiàn)象。皮膚變薄，易出現(xiàn)紫癜和瘀點，毛細(xì)血管脆性試驗多呈陽性。紫紋亦為本病特異性的體征，約56％陽性，經(jīng)常分布在下側(cè)腹部、臀部、肩部、腋前部等，紫紋中央寬，兩端細(xì)，呈紫紅色。面部及背部皮膚經(jīng)常發(fā)生痤瘡。體毛增多，增粗，色黑，部分病人有脫發(fā)現(xiàn)象。

二、高血壓　約80％患者收縮壓和舒張壓升高，通過合理的治療后，血壓可以下降或恢復(fù)正常。

三、肌肉骨骼系統(tǒng) 由于負(fù)氮平衡，肌肉萎縮，尤以橫紋肌為明顯。有骨質(zhì)疏松，脫鈣，以支重骨為明顯，如脊柱，骨盆可能發(fā)生病理性骨折。病人多自覺腰背痛，四肢乏力，傷口愈合困難。經(jīng)恰當(dāng)治療后癥狀可有不同程度的改善。

四、性腺及生殖系統(tǒng) 女性患者多有月經(jīng)減少或閉經(jīng)，乳腺萎縮，陰蒂增大。如有明顯男性化者多系腎上腺癌。男性患者有陽萎，睪丸萎縮。

五、精神癥狀 情緒不穩(wěn)定，易沖動，失眠，定向障礙。嚴(yán)重者可呈抑郁狀態(tài)，個別病例可出現(xiàn)幻覺、幻想。經(jīng)治療后，一般精神癥狀可以很快消失，而抑郁癥狀則可持續(xù)數(shù)月至兩年，個別患者可能持續(xù)更久。

六、糖代射紊亂　約70％患者可有糖代謝紊亂，呈固醇性糖尿病，對胰島素不敏感。治療可以使糖代謝恢復(fù)正常。但如果病程太長，胰島β細(xì)胞變性，則將導(dǎo)致永久性糖尿病。

七、電解質(zhì) 血鈉正?；蚱?，血鉀多偏低，如改變顯著者應(yīng)考慮腺癌。血鈣，磷多在正常范圍，可以有輕度鹼中毒。

八、皮膚色素沉著　異位ACTH綜合征病人多有明顯色素沉著，有診斷意義。重癥腎上腺皮質(zhì)增生型病人皮膚色素也較深。

【實驗室及其他檢查】

一、一般檢查 紅細(xì)胞計數(shù)和血紅蛋白含量偏高。白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞增多，淋巴細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞絕對值減少。

二、尿17羥皮質(zhì)類固醇24小時含量明顯升高 超過　38.4μmol/24h(13.9mg/24h)(男）和30.9μmol/24h(11.2mg/24h(女）。 17酮類固醇合量也經(jīng)常超過40.3μmol/24h(11.6mg/24h)(男）和　37.3μmol/24h(8.5mg/24h)(女）。

三、血皮質(zhì)醇濃度升高　午夜超過0.28μmol/L(10.1mg/dl)，晨8時安靜狀態(tài)超過0.69μmol/L(24.9mg/dl)。

四、血皮質(zhì)醇晝夜規(guī)律消失　即午夜皮質(zhì)醇濃度超過晨8時水平。發(fā)病早期即可出現(xiàn)晝夜節(jié)律消失。

五、小劑量地塞米松抑制試驗 皮質(zhì)醇增多癥不受抑制，其他反應(yīng)性或機能性皮質(zhì)醇增多癥均可使血皮質(zhì)醇濃度或24小時尿17羥皮質(zhì)類固醇含量下降超過基礎(chǔ)值的50％，主要用于與單純性肥胖癥鑒別。方法：簡化法；第一天晨8時測血皮質(zhì)醇濃度作為基礎(chǔ)值。午夜服地塞米松：1.5mg，次日晨8時復(fù)測血皮腩醇。正規(guī)法：第一天測晨8時血皮質(zhì)醇濃度或24小時尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，次日開始服地塞米松0.75mg，每天三次，共4天，以后復(fù)查血皮質(zhì)醇濃度或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，并與服藥前對比。

六、大劑量地塞米松抑制試驗　腎上腺皮質(zhì)增生者多抑制超過50％，腎上腺腺瘤或腺癌則不受明顯抑制。方法，試驗前一天測血皮腩醇或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，以后服地塞米松2mg，每6小時一次，共5天，以后復(fù)查血皮質(zhì)醇濃度或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，并與服藥前對比。

七、ACTH興奮試驗 　正常人，單純性肥胖癥和腎上腺皮質(zhì)增生癥于注射ACTH后可使血皮質(zhì)醇濃度或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量升高2倍以上，腎上腺腺瘤或腺癌則無明顯升高。方法：簡化法，于晨8時抽血測皮質(zhì)醇濃度后立即肌肉或靜脈注射ACTH25mg，于8時半和9時分別抽血測皮質(zhì)醇濃度。正規(guī)法。第1、2天留24小時尿測17羥皮質(zhì)類固醇含量，第3、4天每天晨8時開始靜脈滴注ACTH24mg（加5％葡萄糖液500ml內(nèi)）持續(xù)8小時，同時每日測24小時尿17羥皮質(zhì)類固醇含量。

八、影像學(xué)檢查　屬于定位性檢查，包括B型超聲波檢查，CT掃描，腎上腺血管造影，磁共振檢查，靜脈導(dǎo)管分段采血測定皮質(zhì)醇等。有條件時也以進行131碘標(biāo)記膽固醇的同位素掃描或γ照像以輔助診斷。

【診斷及鑒別診斷】

仔細(xì)分析化驗室結(jié)果和其他檢查結(jié)果，診斷并不困難。主要應(yīng)與單純性肥胖癥、異位ACTH樣腫瘤、糖尿病、其他腎上腺皮質(zhì)繼發(fā)性病變相鑒別。各類皮質(zhì)醇增多癥的鑒別診斷見附表。（6－3－1）

表6－3－1　不同病因病理皮質(zhì)醇增多癥的實驗室及X線等鑒別診斷

雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生（下丘腦－垂體功能紊亂）腎上腺皮質(zhì)腺瘤腎上腺皮質(zhì)癌異位ACTH綜合征尿17－羥（mg/24小時）一般中度增多，30mg左右同增生明顯增高，可達(dá)50mg以上同癌尿17－酮（mg/24小時）中度增多，20mg左右可為正?；蛟龈呙黠@增高，可達(dá)50mg以上明顯增高，50mg以上血質(zhì)皮醇（μg/dl)上午8時30353550下午4時2525～353550大劑量地塞米松抑制試驗＋多數(shù)能被抑制，少數(shù)不能被抑制不能被抑制不能被抑制不能被抑制，少數(shù)異位CRF者可被抑制ACTH興奮試驗＋＋有反應(yīng)，高于正常約半數(shù)無反應(yīng)，半數(shù)有反應(yīng)絕大多數(shù)無反應(yīng)有反應(yīng)，少數(shù)異位ACTH分泌量特別大者無反應(yīng)甲吡酮試驗＋＋＋有反應(yīng)，常高于正常一般無反應(yīng)，少數(shù)有反應(yīng)無反應(yīng)部分有反應(yīng)，部分無反應(yīng)低血鉀性鹼中毒嚴(yán)重者可有無常有常有蝶鞍照片小部分病人蝶鞍擴大不擴大不擴大不擴大腹膜后充氣造影腎上腺影兩側(cè)增大一側(cè)腺瘤影，直徑一般為2～6cm一側(cè)癌瘤影，直徑常大于6cm，但往往因有粘連，氣體不能進入腎上腺區(qū)腎上腺影兩側(cè)增大放射性碘化膽固醇腎上腺掃描或照相兩側(cè)腎上腺顯像，增大瘤側(cè)顯像，增大癌側(cè)顯像，或不顯影兩側(cè)顯像，增大腎上腺超聲檢查及CT掃描兩側(cè)腎上腺增大顯示腫瘤顯示腫瘤兩側(cè)腎上腺增大血漿ACTH測定清晨略高于正常，晚上不像正常那樣下降降低降低明顯增高

注：＋每次2mg，每6小時口服一次，連續(xù)2日，第2日尿17－羥降至對照值的50％以下，表示被抑制。

＋＋　ACTH25u，溶于5％葡萄糖水液500ml中，靜脈滴注8小時，共2日，正常人滴注日的尿17－羥基礎(chǔ)值增加2倍以上。

＋＋＋　甲吡酮每日2～3g　，分次口服，連續(xù)2日，第2日或停藥后第1日尿17－羥或17－生酮類固醇較對照值增加一倍以上，表示有反應(yīng)。

【治療】

一、一般治療 ①糾正低鉀血癥，每天口服氯化鉀或構(gòu)椽酸鉀3－9g，必要時可加服安體舒通。②糾正糖代謝紊亂，可以注射胰島素治療，患者經(jīng)常對胰島素不敏感，故劑量需根據(jù)病情逐步加大。③糾正負(fù)氮平衡，因蛋白分解大于合成，可酌情給予丙酸睪丸酮或苯丙酸諾龍。

二、腎上腺皮質(zhì)腺瘤或腺癌 經(jīng)糾正電解質(zhì)紊亂和酸鹼平衡失調(diào)，保持血壓正常和控制糖代謝紊亂后應(yīng)施行手術(shù)切除腫瘤。術(shù)中給予皮質(zhì)激素以維持應(yīng)激能。術(shù)后應(yīng)在激素替代治療的同時，每日肌注長效ACTH60～80U以使萎縮的腎上腺皮質(zhì)較快的恢復(fù)功能。兩周后逐漸減量，反應(yīng)欠佳者需較長期使用可的松替代補充。大多數(shù)病人能于3個月至1年內(nèi)逐漸停用替代治療。

三、腎上腺皮質(zhì)增生 以往多施行兩側(cè)腎上腺次全切除術(shù)，但術(shù)后緩解差，復(fù)發(fā)率高。有人主張兩側(cè)腎上腺全切除術(shù)，緩解較好，但需終生用皮質(zhì)激素替代療法，數(shù)年后部分病人（約10％）出現(xiàn)垂體分泌ACTH腺瘤，即Nelson綜合征，需手術(shù)治療。

腎上腺皮質(zhì)增生　如經(jīng)CT掃描和磁共振等項檢查，能確診垂體微型腺瘤者，可經(jīng)蝶竇施行垂體腺瘤顯微切除手術(shù)。術(shù)后也應(yīng)給予替代療法。

四、對不能手術(shù)治療的腎上腺皮質(zhì)增生或腺癌可以口服氨基導(dǎo)眠能0.4g 每天三次口服，副作用較小，主要為消化道反應(yīng)、皮疹、嗜睡等。也可以作為手術(shù)前準(zhǔn)備用藥。也可試用甲吡酮每天2～6g，分次口服。也可試用O，P－DDD每天2～10g，分次口服，但副作用較大，中斷治療將影響療效。有效者可以得到臨床緩解，但不能根治。

（童光煥）