《實驗動物科學(xué)》 二、生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用

目前用于研究的沙鼠均來自同一沙鼠群，它是1935年在我國東北的日本人從我國東北和蒙古東部捕捉后馴養(yǎng)的。1935年由大連衛(wèi)生所的春日送給日本北里研究所的長野開始馴化，1952年日本實驗動物中央研究所野村得到了這種動物后，又進(jìn)一步實驗動物化，建立了一個亞群，1954年美國Schwentker博士從這一亞群中將沙群鼠引進(jìn)美國各地廣泛應(yīng)用。后來再引種到英、法等國。

長爪沙鼠在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域作為實驗動物已有20～30年的歷史。其使用量雖較大鼠、小鼠、豚鼠和倉鼠少得多，但其某些獨特的解剖學(xué)、生理學(xué)和行為學(xué)特征對于某些特殊研究具有重要價值，是大、小鼠無法比似的。而且其應(yīng)用范圍也越來越擴(kuò)大，事實證明長年爪沙鼠是一種“多能”性的實驗動物，是具有非常重要開發(fā)價值的動物。主要在下面一些研究中得到應(yīng)用：

（一）腦神經(jīng)病研究

長爪沙鼠的腦血管不同于其它動物，有獨特的解剖特征，腦底動脈環(huán)后交通枝缺損，沒有連系頸內(nèi)動脈系統(tǒng)和椎底動脈系統(tǒng)的后交通動脈，不能構(gòu)成完整的Willis動脈環(huán)，利用此特征，結(jié)扎沙鼠的單、雙側(cè)頸動脈，很容易造成腦梗塞病變。1985年徐特等利用它建立了腦缺血模型。結(jié)扎20只沙鼠單、雙側(cè)頸總動脈，30～40%單側(cè)頸總動脈結(jié)扎的動物術(shù)后出現(xiàn)偏癱體征，結(jié)扎對側(cè)肢體活動少，肌張力弱，90％雙側(cè)結(jié)扎頸總動脈動物，手術(shù)后出現(xiàn)直立跳起，呼吸急促。單側(cè)結(jié)扎后1小時多有缺血性病理學(xué)改變，以結(jié)扎側(cè)顳葉皮層及基底帶最明顯，主要有水腫、壞死、神經(jīng)元缺失，雙側(cè)結(jié)扎2小時內(nèi)死亡的無明顯病變，8小時內(nèi)死亡的可見缺血性病變，出現(xiàn)雙側(cè)半球的缺血狀態(tài)。所復(fù)制的模型，操作簡便，實驗效果可靠，重復(fù)性強(qiáng)，可用于腦缺血的實驗研究及藥物治療研究。Leyine等結(jié)扎沙鼠的一側(cè)頸總動脈，數(shù)小時后，發(fā)現(xiàn)20～65%的沙鼠出現(xiàn)腦梗塞，在3日內(nèi)死亡。1982年大阪大學(xué)用85Sr或141Ce標(biāo)記的直徑15微米炭化微球體，通過心臟穿刺研究了沙鼠主要器官的局部血流量和局部的腦血流量的血液動力學(xué)。這對于使用沙鼠研究腦梗塞所呈現(xiàn)的中風(fēng)、術(shù)后腦貧血以及腦血流量等都是比較理想的。

沙鼠具有類似人類自發(fā)性癲癇發(fā)作的特點。月齡不同，發(fā)作頻率也不同。尤其是生后2月齡左右的沙鼠，對非特異性因子具有感受性。有的可因癲癇發(fā)作致死。加利福尼亞大學(xué)洛杉礬分校Loskota在沙鼠具有癲癇發(fā)作特點的基礎(chǔ)上，育成新的品系，培育出發(fā)作感受型WJL/UC和發(fā)作抵抗型STR/UC兩個品系。

（二）寄生蟲病研究

長爪沙鼠對多種絲蟲、原蟲、線蟲、絳蟲和吸蟲非常敏感，因此，它是研究這類寄生蟲病的良好對象。特別是近年來國內(nèi)外都認(rèn)為長爪沙鼠是研究絲蟲病理想模型動物。

國內(nèi)70年代國醫(yī)學(xué)科學(xué)院上海寄生蟲研究所和遵義醫(yī)學(xué)院，先后用長爪沙鼠對絲蟲病和馬來絲蟲進(jìn)行研究，其后福建省衛(wèi)生防疫站也進(jìn)行了同樣的研究，證明長爪沙鼠是研究馬來絲蟲的模型動物。貴州省寄生蟲病研究所在1984年建立了周期型馬來絲蟲一沙鼠模型。一些學(xué)者將周期型班氏絲蟲的幼蟲接種于沙鼠皮下、腹腔或睪丸，證實能在沙鼠體內(nèi)進(jìn)一步發(fā)育，并觀察了感染后所致淋巴素病變。采用周期型馬來絲蟲一沙鼠動物模型腹腔灌洗法收集微絲蚴，開展了間接熒光抗體試驗，成功地用于防治的監(jiān)測工作。1983年Hannan等用沙鼠研究類細(xì)旋線蟲（Nematospiroides　Dubius），發(fā)現(xiàn)18-22日齡沙鼠易感染最高，30日齡后逐漸下降，12日齡沙鼠感染54～56日之后，糞便蟲卵仍然保持陽性。1982年Metter等將沙鼠用于包蟲的研究，發(fā)現(xiàn)由于包蚴感染引進(jìn)全身性淀粉樣蛋白質(zhì)變性。在吸蟲類（Brachylaema　Microti）的研究上，1982也有使用沙鼠的報導(dǎo)，給沙鼠接種50天之后，肝糖元明顯降低，而脾臟明顯增重。沙鼠感染蘭氏賈弟鞭毛蟲，15天之后，在腸內(nèi)可發(fā)現(xiàn)大量滋養(yǎng)體，多達(dá)6.36×106個。無論口服或十二指腸接種，所釋放的滋養(yǎng)體數(shù)目和類型都很相似。

（三）微生物學(xué)研究

長爪沙鼠對多種病毒、細(xì)菌敏感，如流行性出血熱病毒、西方型馬腦炎病毒、狂犬病毒、脊髓灰白質(zhì)炎病毒等；肺炎雙球菌、布氏桿菌、結(jié)核分葉桿菌、炭疽桿菌、支氣管敗血鮑特氏桿、鼠麻風(fēng)桿菌、單核細(xì)胞增多性李氏桿菌、鼠傷寒沙門氏菌等。經(jīng)浙江省防疫站實驗證實，沙鼠對來自黑線姬鼠、褐家鼠或病人的流行性出血熱病毒（EHFV）均敏感。與大鼠相比，具有對EHFV敏感性高，適應(yīng)毒株范圍廣，病毒在體內(nèi)繁殖快，分離病毒和傳代時間短等優(yōu)點。故沙鼠成了研究流行性出血熱病毒的理想的實驗動物。沙鼠不僅對肺炎雙球菌、流感嗜血桿菌以及其它需氧菌和厭氧菌本身敏感，對其培養(yǎng)物也極為敏感。

（四）內(nèi)分泌研究

在內(nèi)分泌學(xué)方面，沙鼠有固有的特征。繁殖的沙鼠腎上腺皮質(zhì)固醇（主要是糖皮質(zhì)固醇）分泌亢進(jìn)，同時伴有高血糖和動脈硬化癥等。這種現(xiàn)象在未交配過的雌雄沙鼠均未見到。然而，據(jù)1983年Fenske報導(dǎo)，如果使沙鼠處于異常環(huán)境，如過冷或放在濃乙醚蒸氣的環(huán)境中，腎上腺釋放糖皮質(zhì)激素和黃體酮比對照組明顯增多，但醛固酮分泌并不受影響。長爪沙鼠睪丸的分泌也有特點，據(jù)1982年報導(dǎo)，在促黃體激素（LH）作用下，睪丸間質(zhì)細(xì)胞不僅釋放雄激素，也釋放黃體酮（孕激素）。通過體外睪丸間質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)，還發(fā)現(xiàn)在LH利激下，雄激素和孕激素的釋放有明顯的正相關(guān)。另外，體外雄激素生物合成與小鼠和大鼠相比，沙鼠的睪丸間質(zhì)細(xì)胞對LH更敏感。這可能是由于沙鼠的大部分LH受體未被占用，即使是微量LH，也能完全活化激素生成的緣故。

（五）代謝研究

長爪沙鼠的代謝，尤其是膽固醇代謝也比較奇特。一般情況下，沙鼠肝內(nèi)的類脂質(zhì)比大鼠高三倍，成為研究血脂過高癥的合適動物。沙鼠血清膽固醇大部分為膽固醇酯，而且脂蛋白為低密度脂蛋白，很少出現(xiàn)高血脂癥的動脈粥樣變性或動脈瘤性硬化癥。其血清膽固醇含量極易受飼料中膽固醇的影響。飼料中增加膽固醇時，肝和血漿中三酸甘油酯也增加，若飼料中增加庶糖成分，肝和血漿的三酸甘油酯則降低?？梢姡呈笥糜谘芯坑绊懩懝檀嘉蘸褪仇D性膽固醇代謝的因素也很有價值的。對肌醇的組織含量和代謝也進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)雄雌沙鼠對肌醇缺乏并不敏感，因為它能在睪丸合成肌醇，用閹割的和不閹割和雄鼠進(jìn)行對照，證實了這一點。糖代謝方面也有獨到之處。用市售的固型飼料喂養(yǎng)沙鼠，約有10%的沙鼠出現(xiàn)肥胖現(xiàn)象。這種肥胖鼠的耐糖力很低，血中胰島素的含量很高，而且胰臟還發(fā)生病理變化。6個月以后還可引起齒周炎，在飼料中增加糖的含量，則發(fā)生齲齒。1983年EI-Aguizy等發(fā)現(xiàn)長期用50%半乳糖喂養(yǎng)，可使沙鼠死亡。喂養(yǎng)24小時之后，出現(xiàn)白內(nèi)障。無論是白內(nèi)障的進(jìn)展速度，還是晶體中醛糖還原酶的活性，都比大鼠高兩倍，這和晶體中多元醇蓄積過多引起白內(nèi)障的概念是一致的。從糖代謝的特點來看，沙鼠又是研究糖尿病、肥胖病、齒周炎、齲齒及白內(nèi)障的難得的實驗動物。

（六）藥理學(xué)研究

沙鼠也適合某些藥理學(xué)的研究。可用于抗精神失常藥物對中樞神經(jīng)介質(zhì)影響的研究。因為多巴胺拮抗氟哌啶醇和可樂寧可增加沙鼠的超聲信號（與一般活動有關(guān)）作用，多巴胺的擬似藥阿撲嗎啡可減少其超聲信號的作用，而兒茶酚胺則有調(diào)節(jié)聲信號的作用。可樂寧可引起沙鼠行為的改變。這種行為改變可被抗抑郁藥所對抗，但安定藥和其它抗精神病藥物則不能對抗這種作用。因此，沙鼠很適合用于抗抑郁藥的篩選。目前也用作篩選抗絲蟲藥物的模型。

（七）腫瘤和其它疾病研究

沙鼠有自然發(fā)生腫瘤的傾向。大約24個月以上的老年沙鼠，有10～20%產(chǎn)生自發(fā)性腫瘤。一般發(fā)生在腎上腺皮質(zhì)、卵巢和皮膚等部位。此外，Henry等在1983年報導(dǎo)，沙鼠是唯一產(chǎn)生自發(fā)性耳膽脂瘤的非人動物。用電耳蝸記錄技術(shù)，可有效而無損傷地記錄耳膽脂瘤的發(fā)生。

長期給予沙鼠醋酸鉛，其會發(fā)生慢性腎病和小紅細(xì)胞性貧血，類似于人類慢性鉛中毒的變化。給予沙鼠和大鼠相同的口服劑量，沙鼠腎中的鉛含量較大鼠高四至六倍。長期或短期投給鉛，腎臟可產(chǎn)生各種各樣的病理變化。故沙鼠又成了近代研究急慢性鉛中毒模型。由于沙鼠腎臟功能很特殊。它長期棲息在干燥地區(qū)，可以把飲水量控制在每100克體重2ml左右，而對體重毫無影響。它能把食物中的水分和代謝產(chǎn)生的水有效利用，并且盡可能減少水的排出。但在實驗室飼養(yǎng)時，若增加飲水量，尿量也隨之增加。沙鼠這些　特殊的腎功能特點是研究腎功能性病變的良好動物。

又據(jù)Chang等研究，沙鼠對X線或γ射線的耐受量為其它動物的2倍，但對鏈霉素卻異常敏感，50mg就可以使成熟的沙鼠致死。

現(xiàn)在長爪沙鼠在國外已建立封閉群，國內(nèi)也已實驗室大量馴養(yǎng)、繁殖成功。據(jù)1984年記載，國際迄今僅建立了一個近交系，正在近交化的也只有3個。沙鼠的近交系雖然不多，但突變種還不少。據(jù)報導(dǎo)，突變種有無毛的、肢端發(fā)紅的、白化的、紅眼睛的、被毛白斑的。無毛的與裸鼠一樣，也具有胸腺機(jī)能不全的特征。大量實驗證明長爪沙鼠是研究神經(jīng)學(xué)、寄生蟲學(xué)、病毒學(xué)、細(xì)菌學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、遺傳學(xué)、血液學(xué)、脂類和糖代謝、腫瘤學(xué)、藥理學(xué)、放射生物學(xué)、生殖和毒理學(xué)的良好模型動物。沙鼠的許多特性，目前有的還沒有完全認(rèn)識。但其在微生物學(xué)和解剖生理等方面特殊性及其易于飼養(yǎng)管理、傳染病的發(fā)生率低等特點將對生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生推動作用，并將在今后的應(yīng)用中挖掘出更大的潛在優(yōu)勢。