演繹“神話”的青蒿

2006年11月4日，“中非合作論壇·北京峰會”在北京人民大會堂隆重開幕。中國國家主席胡錦濤在致辭中，提出了促進(jìn)中非在大范圍、更廣領(lǐng)域、更高層次上合作的8方面的政策措施，其中包括“為非洲援助30所醫(yī)院，并提供3億元人民幣無償援款幫助非洲防治瘧疾，用于提供青蒿素藥品及設(shè)立30個抗瘧中心”……植物藥——青蒿素，出現(xiàn)在世界級的論壇上，實屬罕見。

獨特的芳香

對于生長在河岸砂地、分布遍及神州的青蒿，人們并不陌生，臭蒿、苦蒿，香蒿、香青蒿、黃花蒿，都是不同地區(qū)的人們給它起的名字。青蒿，一年生草本植物，株高1.5米左右，莖桿直立，葉子上面生長有一層細(xì)白的絨毛。自然狀態(tài)下，簇生于田間地頭，青蒿生命力旺盛，繁殖力強，不僅自身能抵御各種病蟲侵襲，而且能適應(yīng)各種惡劣氣候，甚至在許多人跡罕至的地方，蒿草萋萋，歲歲枯榮歲歲生。

清明時節(jié)，生機勃勃的青蒿躍出地面，瘋狂生長。到了夏天，不經(jīng)意間，綠色的蒿叢如細(xì)浪一樣托起一朵朵黃色小花。青蒿有一股從黃綠色枝葉中透出來的特有香氣，是民間用來防蟲驅(qū)蚊的常用物。每年春天一過，農(nóng)民就開始束些蒿繩，對付那些可惡的饕蚊。蒿煙裊裊地帶著芳香，帶著農(nóng)家和諧袒露的夜話走進(jìn)夢鄉(xiāng)。

青蒿入藥，始見于馬王堆三號漢墓（公元前168年）出土的帛書《五十二病方》，其中有“煮青蒿”療病的記載?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將其列為下品，謂其“主疥瘙痂癢，惡瘡，殺蚤，留熱在骨節(jié)間，明目”。公元281-340年間，東晉葛洪在《肘后備急方》記錄了用青蒿治療瘧疾的方法：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，尺服之?！逼浜?，宋《圣濟總錄》、元《丹溪心法》、明《普濟方》，清《溫病條辨》等醫(yī)籍，都提到用青蒿單味或復(fù)方治療瘧疾。明代李時珍在《本草綱目》中，用青蒿治“瘧疾寒熱”。

青蒿素是青蒿的精華，亦是當(dāng)今世界上治療瘧疾的特效藥之一。原產(chǎn)于我國的青蒿，現(xiàn)已在世界范圍內(nèi)廣泛種植，但青蒿素的含量隨產(chǎn)地不同而差異極大。有人對我國野生青蒿中青蒿素含量的進(jìn)行了測定：廣西陽朔山區(qū)1.03%，四川酉陽0.87%，湖北宜昌0.3025%，重慶0.4575%，山東0.055%，內(nèi)蒙包頭0.14%，北京0.1148%，其中，川、桂地區(qū)出產(chǎn)的青蒿青蒿素含量較高，有些地區(qū)超過1%。調(diào)查顯示，青蒿素的含量與地理分布關(guān)系不大，但與其生長環(huán)境密切相關(guān)。生長于山石上的青蒿類型青蒿素含量高，而生長于平地、土坡、路邊的青蒿素含量較低。種植實踐還表明，開花期（8月中旬至9月中旬）青蒿素含量最高，此后青蒿素含量迅速降低。

普通野草從民間走進(jìn)古籍，又從古籍走向世界，皆因其獨特的芳香——為全球瘧疾帶來了健康的福音。

戰(zhàn)爭的“寵兒”

人們可能不知道，青蒿素的再發(fā)現(xiàn)，竟然起源戰(zhàn)爭！

20世紀(jì)60年代初，美國在東南亞發(fā)動侵越戰(zhàn)爭。隨著戰(zhàn)爭的深入，熱帶叢林里肆虐的惡性瘧疾嚴(yán)重影響了部隊的戰(zhàn)斗力。據(jù)美國后來透露的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，瘧疾造成的非戰(zhàn)斗減員人數(shù)超出戰(zhàn)斗減員人數(shù)的4~5倍。越南方面更是如此，并且數(shù)患者使用氯喹等傳統(tǒng)抗瘧藥物治療無效，又無法獲得被西方國家全面封鎖的藥物，一場抗瘧“戰(zhàn)役”由此拉開了序幕。

1964年初，越南領(lǐng)導(dǎo)人胡志明在求助蘇聯(lián)無果的情況下，緊急求助中國政府，并派越南總理范文同秘密訪華。毛澤東親自接見范文同并作出承諾。1967年5月23日，在北京飯店，周恩來總理主持召開了第一次全國抗瘧藥協(xié)作會議，決定由國家衛(wèi)生部、化工部、總后勤部、科委、國防科工委組成全國抗瘧研究領(lǐng)導(dǎo)小組，以國家軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院為主，聯(lián)合國內(nèi)7個省的幾十個科研單位開展新型抗瘧藥物的探索與研究，時稱“523項目”。作為國家高度機密，其受重視程度堪與當(dāng)時的“兩彈一星”計劃媲美，在“文革”一片混亂中，個跨區(qū)域、跨部門的協(xié)作研究因此得以避免較大的干擾，悄然進(jìn)行著。

從中草藥中尋找抗瘧新藥是整個研究工作的主流。可是，工作組通過對數(shù)千種中草藥的初步篩選，卻沒有任何重要發(fā)現(xiàn)。在研究工作陷入困境的時候，1969年2月，當(dāng)時的衛(wèi)生部中醫(yī)研究院研究員屠呦呦臨危受命，她堅信：“中醫(yī)藥學(xué)是一個偉大的寶庫，有許多值得我們努力探索的精華?！爆F(xiàn)為中醫(yī)研究院青蒿與青蒿素研究中心主任、博士生導(dǎo)師的屠呦呦，在2003年舉行的第二次世界知識產(chǎn)權(quán)組織創(chuàng)造力與發(fā)明國際論壇上，回顧了青蒿素的具體研制過程：“我們系統(tǒng)收集歷代醫(yī)籍、本草，從中整理歸納出200多方藥。歷經(jīng)380多次鼠瘧篩選，1971年10月終于在經(jīng)歷大量失敗后取得中藥青蒿抗瘧篩選的成功。1972年從中藥青蒿中分離得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素，對鼠瘧、猴瘧的原蟲抑制率達(dá)到l00%。1973年經(jīng)臨床研究取得與實驗室一致的結(jié)果，抗瘧新藥青蒿素由此誕生。”

瘧疾“克星”

青蒿素作為我國首創(chuàng)的新型抗瘧藥，具有高效、速效、低毒等特點。法國國家科研中心阿內(nèi)?羅內(nèi)爾等人通過實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一只老鼠感染瘧疾時，青蒿素及其衍生物很容易與血紅素產(chǎn)生烷化反應(yīng)，組成“血紅素-青蒿素合成物”。瘧原蟲一般都將它的“家”安置在富含血紅素的紅細(xì)胞中，而“血紅素-青蒿素合成物”正好可以消滅紅細(xì)胞中的這些寄生蟲，使其“家毀蟲亡”。

在深入研究青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗瘧作用關(guān)系基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步研制成功了蒿甲醚。利用蒿甲醚制成的針劑，不僅用于一般治療，而且適用于急救。蒿甲醚像一支治療瘧疾的生力軍，以所向披靡的神威，給瘧原蟲以致命的打擊。1978~1980年，用蒿甲醚在海南、廣西等地進(jìn)行了1088例瘧疾病人的試驗，療效100%。之后，蒿甲醚先后在柬埔寨、泰國等國臨床應(yīng)用，都取得了非常滿意的效果。

為了早日把蒿甲醚推向世界，我國有關(guān)部門和專家學(xué)者在全球范圍內(nèi)尋找合作伙伴。1991年4月，我國與瑞士汽巴-嘉基有限公司開始合作，項目的共同目標(biāo)是讓中國的抗瘧新藥獲得專利，進(jìn)入國際市場。經(jīng)過5000多名患者的國際臨床試驗，1998年10月，蒿甲醚首次在非洲加蓬通過注冊，1999年1月在瑞士上市。2004年，復(fù)方蒿甲醚已獲得中國、美國等49個國家和地區(qū)的發(fā)明專利，并在全球79個國家和地區(qū)成功注冊。

科學(xué)是永無止境的。由于青蒿素的半衰期短，病人服藥第二天后癥狀即可消失，因此不少病人不能堅持7天的療程，造成病情復(fù)發(fā)。我國熱帶醫(yī)學(xué)研究所在青蒿素類藥基礎(chǔ)上，研制出了服藥2天和1天為一個療程，就可使病人痊愈的雙氫青蒿素哌喹片和復(fù)方萘酚喹片。這兩種藥與青蒿素相比，不僅保留了高效、速效、不易產(chǎn)生耐藥性等特點，而且價格更加低廉，最重要的是，它還能夠抑殺瘧原蟲的配子體，從而阻斷瘧疾傳播，邁出了服藥即可預(yù)防瘧疾的關(guān)鍵一步。

一石二鳥

無意插柳柳成萌，在利用青蒿素攻克瘧疾的過程中，人們發(fā)現(xiàn)，青蒿素對癌細(xì)胞也具有較強的殺傷力。這一發(fā)現(xiàn)賦予了青蒿素更加神奇的色彩。

1995年，美國華盛頓大學(xué)的研究人員首次發(fā)現(xiàn)青蒿素對乳腺癌、胰腺癌和白血病細(xì)胞具有很強的殺傷作用，而對正常組織細(xì)胞無毒性作用。由此，世界上掀起了研究青蒿素治療腫瘤的熱潮。隨后，國內(nèi)外的研究人員相繼發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物對黑色素瘤細(xì)胞、腎癌細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞、肺癌細(xì)胞也具有殺傷作用，其中，還包括許多耐藥腫瘤細(xì)胞。實驗表明，青蒿素類化合物能有效抑制小鼠和大鼠異種移植瘤的生長。

青蒿素如何殺死腫瘤細(xì)胞呢？研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞膜是青蒿素攻擊的主要靶點。青蒿素既可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生“凋亡”，也可以使細(xì)胞“脹亡”。腫瘤細(xì)胞膜遭到破壞后，其通透性就隨之發(fā)生改變，一方面細(xì)胞外大量的鈣離子會進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，誘導(dǎo)細(xì)胞程序化死亡，即“凋亡”。另一方面細(xì)胞膜通透性的增加導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的滲透壓發(fā)生變化，細(xì)胞吸收大量水分發(fā)生膨脹直至死亡，即“脹亡”。研究表明，青蒿素能促進(jìn)Bcl-2（一種抑制凋亡的基因）表達(dá)下調(diào)和Bax（一種促進(jìn)凋亡的基因）表達(dá)上調(diào)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

研究還證實，青蒿素的抗腫瘤作用可能與細(xì)胞內(nèi)的鐵有關(guān)，這一機制與青蒿素的抗瘧作用機制極其相似。鐵是與細(xì)胞增殖相關(guān)的重要金屬離子之一，在瘧原蟲、腫瘤細(xì)胞中的含量比正常細(xì)胞高，并且腫瘤細(xì)胞對鐵離子的吸收與腫瘤細(xì)胞的增殖呈正相關(guān)。青蒿素可與鐵反應(yīng)產(chǎn)生大量的自由基，而自由基破壞腫瘤細(xì)胞膜導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外漏，從而殺死腫瘤細(xì)胞。

利用青蒿素治療癌癥的獨特優(yōu)勢在于，青蒿素能與其他藥物協(xié)同治療腫瘤。由于常規(guī)化療藥物對正常細(xì)胞也具有毒性，病人常常耐受差?；熓∈菍?dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的重要因素。青蒿素聯(lián)合其他化療藥物治療腫瘤可以達(dá)到更佳效果。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)青蒿素與5-氟尿嘧啶、表柔比星、阿霉素等常用化療藥物具有協(xié)同抗腫瘤作用。青蒿素在殺死腫瘤細(xì)胞同時，還可以抑制血管生成因子的表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管狀形成并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。通過抑制腫瘤內(nèi)血管生成，從而控制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

青蒿素衍生物聯(lián)合放射治療對腫瘤細(xì)胞具有更大的殺傷力。最近，韓國的研究人員將神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞用雙氫青蒿素預(yù)處理后，再給予放療，發(fā)現(xiàn)這種抗瘧藥可增加放射敏感性，腫瘤細(xì)胞數(shù)減少了80%，但對乳腺癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞的作用較弱。青蒿素對放療的增敏作用可減少放療劑量和放療副反應(yīng)。

青蒿素是我國科學(xué)家從青蒿中獲得的劃時代發(fā)現(xiàn)和自主創(chuàng)新成果，其全新的結(jié)構(gòu)和獨特的抗瘧活性，改寫了只有生物堿成分抗瘧的歷史。中國人依靠自己的智慧和豐富的青蒿資源，為根治瘧疾開辟了新的道路，在藥學(xué)史上創(chuàng)造了又一個奇跡。正如香港科技大學(xué)化學(xué)研究員理查德?海恩斯教授所說：“中國的青蒿素研究者們應(yīng)該因此被授予諾貝爾獎，這項研究是整個20世紀(jì)后半葉最偉大的發(fā)明?！?/p>