胃癌的組織發(fā)生

胃癌的組織發(fā)生

胃粘膜是由多種不同結(jié)構(gòu)和功能的細(xì)胞所構(gòu)成的一種十分復(fù)雜的上皮組織，由此發(fā)生的惡性腫瘤一胃癌，其大體形態(tài)和組織學(xué)類型又多種多樣，十分繁雜，并各具特征。那么它們是如何發(fā)生的？起源于哪一種細(xì)胞？起始部位何在？發(fā) 生發(fā)展 過(guò)程如何？這些問(wèn)題的解決有賴于進(jìn)行胃癌組織發(fā)生的研究。

無(wú)論良腫瘤還是惡性腫瘤，在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，其形態(tài)和功能都或多或少地表達(dá)其起源組織和細(xì)胞的特征。據(jù)此，研究者們通過(guò)各種手段和方法（如形態(tài)學(xué)觀察、組織化學(xué)和免疫組織化學(xué)、放射免疫電鏡等），對(duì)胃癌的組織發(fā)生進(jìn)行了大量的研究，以便探尋能證明胃癌組織發(fā)生的證據(jù)和現(xiàn)象，但這一問(wèn)題迄今尚未完全解決。目前，在胃癌組織發(fā)生的研究上，提出不少學(xué)說(shuō)和假設(shè)，但還存在著許多分歧和異議，有待于進(jìn)一步研究和探索。下面僅論述幾種較公認(rèn)的學(xué)說(shuō)和研究趨向。

1.胃癌的多中心性發(fā)生

（一）癌可見于進(jìn)展期胃癌和早期胃癌。

（1）進(jìn)展期胃癌的多發(fā)癌與中心性組織發(fā)生

在對(duì)進(jìn)展期胃癌的研究中，有時(shí)于一個(gè)胃內(nèi)可見同時(shí)發(fā)生兩 個(gè)或多個(gè)互不相連的孤立的癌腫。經(jīng)組織學(xué)觀察，這此癌腫的組織學(xué)類型各不相同；各癌腫之間無(wú)直接連屬；在各癌腫之間的切片或艽節(jié)段性連續(xù)節(jié)片內(nèi)未發(fā)現(xiàn)有直接的浸潤(rùn)，亦未見胃壁內(nèi) 淋巴管癌栓相連。從而證明，這些癌腫都是多中心性發(fā)生的。

還有時(shí)在對(duì)進(jìn)展期胃癌標(biāo)本的肉眼檢查時(shí)，并未見明顯的多發(fā)癌灶，但是在組織學(xué)檢查時(shí)，在主癌旁發(fā)現(xiàn)了早期癌變?cè)?，主要是粘膜癌，有的與主癌相連，有的則是孤立 發(fā)生的。只有當(dāng)主癌癌旁的 粘膜癌是原位發(fā)生的而不是由主癌浸潤(rùn)激散而來(lái)的，才能證明此胃癌是多中心性發(fā)生的，判斷的依據(jù)是：①早期癌變?cè)钆c主癌之間無(wú)直接的連續(xù)關(guān)系，而且癌變僅限于粘膜內(nèi)甚至粘膜淺層，在粘膜下未發(fā)現(xiàn)癌 巢或淋巴管癌栓。②粘膜癌雖與主癌相連，但根據(jù)癌變?cè)畹男螒B(tài)可以判斷為原位發(fā)生的。如癌變?cè)钆c相鄰的腸上皮 化生或異型增生腺管保存有形態(tài)演變的形態(tài)，或有的是癌旁粘膜癌與主癌的形態(tài)類型有明顯不同，或癌變的腺管多呈參差不齊，癌變的細(xì)胞分化程度不一。

（2）早期胃癌的多發(fā)癌與多中心性組織發(fā)生

以對(duì)早期胃癌標(biāo)本的肉眼檢查時(shí)，可見到明顯的兩個(gè)或兩個(gè)以上的癌變區(qū)，并且互相之間無(wú)直接連續(xù)，說(shuō)明這些癌變區(qū)是多中心性發(fā)生的。

在對(duì)早期胃癌的病理組織學(xué)觀察時(shí)，在癌變區(qū) （單個(gè)或幾個(gè)）內(nèi)可見到多數(shù)腺管原位癌變的現(xiàn)象一即多腺管癌變。多腺管原位癌變形成的早期胃癌，在大體形態(tài)上往往很廣泛，境界不清而且不規(guī)則，是一個(gè)較特殊的類型，稱之為淺表擴(kuò)散型。

（二）多腺管癌變與胃癌多中心性組織發(fā)生

多腺管癌變是胃癌多中心性發(fā)生的一個(gè)病理組織學(xué)概念，根據(jù)其形態(tài)特點(diǎn)，癌灶內(nèi)腺管癌變時(shí)間并不完全一致，可能有 早有遲，所以也是一種“多時(shí)態(tài)癌變”。

多腺管癌變及多時(shí)態(tài)癌變?cè)诓±斫M織學(xué)上特點(diǎn)是：

①癌變腺管與相鄰的異型增生腺管有時(shí)保存形態(tài)演變 的依據(jù)。②在腸上皮化生腺管（多在腺管底部 水平）或原有或再生腺管的某一水平（腺頸部或胃小凹）發(fā)生癌變，而其淺表部及深部還保存著正常上皮。③有的是在主癌癌旁出現(xiàn)分化和形態(tài)完全不同的粘膜內(nèi)癌，也往往是原位發(fā)生的早期癌變。④原 位發(fā)生的早期癌變腺管往往參差不齊，而且癌變的腺管及細(xì)胞分化程度不一。⑤許多原位癌變腺管或灶之間有非癌 或腸上皮化生或異型增生的 腺管間隔。

早期胃癌不僅可以 是多腺管癌變，而且也可以是多時(shí)態(tài)癌變，此種多中心性癌變比較多見，表現(xiàn)為多個(gè)微小癌灶。但當(dāng)癌腫發(fā)展到一定階段，這些癌灶可能互相融合及擴(kuò)展，而使多中心性癌變現(xiàn)象被掩蓋。即或這樣，在進(jìn)展期胃癌主癌癌 旁粘膜仍可以發(fā)現(xiàn)孤立的或連接的早期癌變現(xiàn)象。如果早期癌變 灶與主癌距離較遠(yuǎn)時(shí)，便可發(fā)展成為肉眼可見的孤立的多發(fā)癌。

對(duì)胃癌的多中心性發(fā)生的認(rèn)識(shí)有重要的踐意義。首先，在胃癌的診斷過(guò)程中，無(wú)論是X線或胃鏡檢查，應(yīng)當(dāng)有這個(gè)概念，不能當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個(gè)癌灶時(shí)就忽視了胃內(nèi)其它部位的檢查，以免有的癌灶被漏掉。在治療上，一方面在要注意較大的多發(fā)癌灶，同時(shí)也應(yīng)考慮到在肉眼上不易判定的多腺管癌變。由于多時(shí)態(tài)癌變的存在，也應(yīng)考慮到主癌癌旁粘膜的潛在的癌變區(qū)。在胃癌外科手術(shù)切除時(shí)，將這樣的病變部分殘留體內(nèi)將是危險(xiǎn)的。

2Lauren 分型胃癌的組織發(fā)生

自1965年Lauren分型法問(wèn)世以來(lái)，逐漸形成了胃癌組織發(fā)生的基本觀點(diǎn)一“兩型胃癌兩種起源”，即腸型胃癌起源于腸化生粘膜，彌漫型胃癌起源于胃固有粘膜。

（一）腸型胃癌的組織發(fā)生

腸型胃癌比較多見，其分型標(biāo)準(zhǔn)較客觀易統(tǒng)一，所以，有關(guān)其組織發(fā)生的研究也較多深入，目前較公認(rèn)的看法是此型胃癌起源于胃粘膜的腸上皮化生，其主要依據(jù)是：

（1）形態(tài)學(xué)的觀察：在光鏡下，腸型胃癌癌細(xì)胞具有腸上皮化生細(xì)胞的一些 形態(tài)特征，如癌細(xì)胞表面有刷狀緣，細(xì)胞內(nèi)無(wú)粘液顆粒等。在癌周粘膜性狀研究中發(fā)現(xiàn)，腸型胃癌的癌旁粘膜存在著廣泛的腸上皮化生。在電鏡下，觀察到腸化生與腸型不典型增生、腸型胃癌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)構(gòu)具有相似性，如腸吸收型癌細(xì)胞游離面形成腸型微絨毛，胞漿中無(wú)分泌顆粒等。還觀察到牌過(guò)渡形態(tài)的細(xì)胞，如一些中度不典型增生細(xì)胞與腸化生腺管的增殖細(xì)胞十分相似，某些重度不典型增生細(xì)胞與分化較好的腸吸收細(xì)胞型癌細(xì)胞與腸化生上皮細(xì)胞出現(xiàn)同一腺管。此外，有人在長(zhǎng)年定期隨訪活檢 的胃粘膜中，甚至動(dòng)態(tài)地觀察到腸化生上皮經(jīng)腸型不典型增生發(fā)展至腸型胃癌的整個(gè)過(guò)程。這些形態(tài)學(xué)的觀察結(jié)果說(shuō)明，腸化生與腸型胃癌的組織發(fā)生有一定關(guān)系。

（2）粘液組織化學(xué)和酶學(xué)的研究：胃粘膜粘蛋白組織化學(xué)研究結(jié)果表明，含大量硫粘蛋白的不完全型結(jié)腸型腸化生與腸型胃癌的發(fā)生有非常密切的關(guān)系，被視為重要的癌前病變。組織酶學(xué)生化的觀察發(fā)現(xiàn)，腸型胃癌與腸化生上皮具有同樣的酶譜反應(yīng)，兩者均含有較高水平的氨基肽酶、堿性磷酸酶、雙糖酶、乳酸脫氫酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和腺苷脫氨酶，而這些酶類不存在或僅微量存在于正常胃粘膜及胃型胃癌組織 中。

（3）免疫組織化學(xué)的研究：腫瘤相關(guān)抗原標(biāo)記物的觀察發(fā)現(xiàn)，腸化生上皮和腸型胃癌的粘膜組織 中CEA的濃度均顯著高于正常胃粘膜和胃型胃癌組織。凝集素標(biāo)記也證實(shí)，腸化生上皮和腸型胃癌細(xì)胞具有同樣的受體，如二者均具有刀豆球蛋白A（Con-A）受體，揭示了二者在細(xì)胞膜糖萼分子結(jié)構(gòu)上的相似性。胃粘膜血型物質(zhì)ABH血型抗原的觀察發(fā)現(xiàn)，不完全性結(jié)腸型腸化生與胃癌組織的血型物質(zhì)明顯減少或消失。

（4）流行病學(xué)的研究：流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腸型胃癌多發(fā)生在老年組人群，其發(fā)生率隨著年齡增加而增高，這和腸化生發(fā)生率與年齡的關(guān)系是一致的。另外，近年來(lái)有些胃癌高發(fā)區(qū)的胃癌發(fā)病率有所下降，主要是腸型胃癌減少，同時(shí)腸化生的發(fā)病率也在下降。這些結(jié)果表明，腸型胃癌與腸化生病變有關(guān)。

以上研究結(jié)果都證明腸型胃癌與腸上皮化生密切相關(guān)，腸型胃癌起源于胃粘膜的腸化生上皮。但也有人提出，腸型胃癌來(lái)自腺頸部的干細(xì)胞。根據(jù)基因活化學(xué)說(shuō)，此種細(xì)胞具有胃型和腸型上皮細(xì)胞兩種基因，在干細(xì)胞癌變過(guò)程中如具有腸型上皮特性的基因被激活，則形成腸型胃癌。如兩型上皮的基因同時(shí)被激活，則發(fā)展成混合型胃癌。因此，腸型胃癌的組織發(fā)生問(wèn)題還需進(jìn)一步深入研究。

（二）彌漫型胃癌的組織發(fā)生

彌漫型胃癌較腸型胃癌少見，其分型標(biāo)準(zhǔn)比較籠統(tǒng)，包括一大類癌細(xì)胞形態(tài)差異較大但都呈彌漫性生長(zhǎng)的胃癌。因此，其組織發(fā)生的研究頗為復(fù)雜。

形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，彌漫型胃癌癌細(xì)胞表面缺乏刷狀緣，胞漿內(nèi)含中性粘液顆粒，PAS染色陽(yáng)性，細(xì)胞形態(tài)與胃固有粘膜小凹上皮有一定的相似，在電鏡下有的找到惡性主細(xì)胞和惡性壁細(xì)胞，認(rèn)為彌漫型胃癌起源于胃固有粘膜，與腸化生無(wú)關(guān)。

進(jìn)一步深入的研究發(fā)現(xiàn)，彌漫型胃癌中所含的 各種類型的癌細(xì)胞其起源各不相同。印戒細(xì)胞癌中，既有起源于腸化生細(xì)胞的，也有起源于胃體或幽門腺的頸粘液細(xì)胞的。新近研究發(fā)現(xiàn)，胃粘膜球樣異型增生很可能是印戒細(xì)胞癌的重要部前病變。粘液細(xì)胞癌有人認(rèn)為是起源于胃腺頸部粘液細(xì)胞。胃癌組織中的內(nèi)分泌細(xì)胞來(lái)源于內(nèi)胚屋。栗原稔（1984）在犬實(shí)驗(yàn)性胃癌的研究發(fā)現(xiàn)，硬癌的發(fā)生可能與胃泌素有關(guān)。

3胃癌的干細(xì)胞起源學(xué)說(shuō)

隨著對(duì)胃粘膜上皮細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、胃癌前病變、微小胃癌以及各種形態(tài)胃癌細(xì)胞的深入研究，使人們對(duì)過(guò)去的一些有關(guān)胃癌組織發(fā)生的學(xué)說(shuō)產(chǎn)生了質(zhì)疑，也許胃癌的組織起源細(xì)胞并不那么復(fù)雜，可能都起源于一種細(xì)胞一胃腺頸部的原始干細(xì)胞。由于原始干細(xì)胞具有多向分化的潛能，在加之致癌因素及癌變過(guò)程的多樣化，而使得最終發(fā)生的胃癌呈現(xiàn)了多種多樣的形態(tài)差異和不同生物學(xué)行為。

綜合各種資料和研究結(jié)果，認(rèn)為在各種類型胃癌的組織發(fā)生上，用胃腺頸部干細(xì)胞起源來(lái)解釋比較合理。干細(xì)胞包括兩種，即原始干細(xì)胞和定向干細(xì)胞，癌變過(guò)程既可能起始于原始干細(xì)胞，也可能起始于定向干細(xì)胞。具體過(guò)程為：胃腺頸部原始干細(xì)胞，當(dāng)受到致癌因素或促癌因素的作用后，由于基因結(jié)構(gòu)發(fā)生改變或基因表達(dá)失控，從而引起原始干細(xì)胞的增殖和分化。因癌變是一個(gè)漸進(jìn)的由量變到質(zhì)變的過(guò)程，所以干細(xì)胞在癌變過(guò)程中的不同階段呈現(xiàn)出不同的分形態(tài)，即干細(xì)胞一癌前病變一癌。癌前病變雙因研究手段和方法的限制，有些已被人們所認(rèn)識(shí)，有些還未被認(rèn)識(shí)。由于胃腺部原始干細(xì)胞具有多向分化的潛能，在癌變過(guò)程中仍然保留一定的分化能力，可邊癌變邊分化；它既可向腸定向干細(xì)胞方面分化，發(fā)展為腸型胃癌，也可以向胃定向干細(xì)胞方面分化，發(fā)展為混合型胃癌。如果原始干細(xì)胞在癌變過(guò)程中不再進(jìn)一步分化或僅部分分化，則在形態(tài)和功能上均缺乏胃型和腸型之分化特征，即形成未分化癌或低分化癌，但它們?cè)谝欢ǖ奈h(huán)境影響下，仍然可繼續(xù)分化，原發(fā)灶內(nèi)為未分化癌或低分化癌，而轉(zhuǎn)移灶內(nèi)為分化較高癌的情況并非少見。此外，癌變也可發(fā)生在定向干細(xì)胞階段。胃固有膜的胃定向干細(xì)胞發(fā)生癌變，可發(fā)展為胃小凹細(xì)胞癌、頸粘液細(xì)胞癌；同樣，腸化粘膜中的腸定向干細(xì)胞癌變，可發(fā)展為吸收細(xì)胞癌、杯狀細(xì)胞癌、嗜銀細(xì)胞癌及潘氏細(xì)胞癌。

4胃粘膜上皮異型增生癌變

胃粘膜上皮異型增生作為一種重要的胃癌癌前病變而被人們普遍接受，它為研究胃癌的組織發(fā)生提供了一些客觀的證據(jù)。有關(guān)這方面的研究，國(guó)內(nèi)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所張蔭昌教授等做了大量的工作