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紐約,7月10日(路透社醫(yī)學新聞)發(fā)表在最新一期《細胞》雜志上的一項研究表明,理阿諾堿受體(ryanodine receptor(RyR2))發(fā)生突變和穩(wěn)定這一受體的FK506結合蛋白(FKBP12.6)缺乏能夠引起運動誘導的心臟猝死。
紐約哥倫比亞大學的Andrew Marks博士指出,RyR2是心肌興奮-收縮耦聯(lián)所必需的主要鈣離子釋放通路,而FKBP12.6在心動周期靜息期可預防這一通路的異常激活。
研究人員研究了FKBP12.6缺乏小鼠和存在三種不同RyR2突變、表現(xiàn)為運動誘發(fā)的室性心律失常病人。結果發(fā)現(xiàn),F(xiàn)KBP12.6缺乏小鼠在安靜時沒有結構性心臟異常、ECG異?;蛐穆墒С#窃谶\動過程中給予腎上腺素時,8只 FKBP12.6缺乏小鼠均發(fā)生致死性的心律失常,而野生型小鼠種沒有出現(xiàn)這種情況。
研究人員發(fā)現(xiàn),在模擬運動的情況下,F(xiàn)KBP12.6缺乏小鼠的心肌細胞出現(xiàn)去極化后延遲,而運動小鼠FKBP12.6缺乏的RyR2通道保持開放可能性較野生型小鼠大10倍以上。
與此相似的是,三種RyR2突變類型的開放可能性明顯高于野生型的RyR2通道,而且它們的開放頻率也明顯增高。進一步實驗證實這些FKBP12.6的突變RyR2通道親和力降低。
根據(jù)上述發(fā)現(xiàn),研究人員認為,在體內(nèi)可以發(fā)生通過PKA磷酸化、FKBP12.6耗竭的RyR2引起肌漿網(wǎng)鈣離子滲漏。而且,在去極化觸發(fā)的心律失常后,通過RyR2的肌漿網(wǎng)鈣離子滲漏會出現(xiàn)延遲。
Marks博士指出,F(xiàn)KBP12.6修飾能夠允許其結合于磷酸化的RyR2,保留FKBP12.6缺乏小鼠的正常通道功能。因此,這一研究首次表明誘發(fā)心律失常的確切機制,從而能夠開辟一條完全嶄新的治療途徑。
Marks博士及其同事目前正致力于增加 FKBP12.6對RyR2通道結合力的一種藥物研究,有望為心衰和心臟心律失常提供一種新的治療方法。
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紐約,7月10日(路透社醫(yī)學新聞)發(fā)表在最新一期《細胞》雜志上的一項研究表明,理阿諾堿受體(ryanodine receptor(RyR2))發(fā)生突變和穩(wěn)定這一受體的FK506結合蛋白(FKBP12.6)缺乏能夠引起運動誘導的心臟猝死。
紐約哥倫比亞大學的Andrew Marks博士指出,RyR2是心肌興奮-收縮耦聯(lián)所必需的主要鈣離子釋放通路,而FKBP12.6在心動周期靜息期可預防這一通路的異常激活。
研究人員研究了FKBP12.6缺乏小鼠和存在三種不同RyR2突變、表現(xiàn)為運動誘發(fā)的室性心律失常病人。結果發(fā)現(xiàn),F(xiàn)KBP12.6缺乏小鼠在安靜時沒有結構性心臟異常、ECG異?;蛐穆墒С#窃谶\動過程中給予腎上腺素時,8只 FKBP12.6缺乏小鼠均發(fā)生致死性的心律失常,而野生型小鼠種沒有出現(xiàn)這種情況。
研究人員發(fā)現(xiàn),在模擬運動的情況下,F(xiàn)KBP12.6缺乏小鼠的心肌細胞出現(xiàn)去極化后延遲,而運動小鼠FKBP12.6缺乏的RyR2通道保持開放可能性較野生型小鼠大10倍以上。
與此相似的是,三種RyR2突變類型的開放可能性明顯高于野生型的RyR2通道,而且它們的開放頻率也明顯增高。進一步實驗證實這些FKBP12.6的突變RyR2通道親和力降低。
根據(jù)上述發(fā)現(xiàn),研究人員認為,在體內(nèi)可以發(fā)生通過PKA磷酸化、FKBP12.6耗竭的RyR2引起肌漿網(wǎng)鈣離子滲漏。而且,在去極化觸發(fā)的心律失常后,通過RyR2的肌漿網(wǎng)鈣離子滲漏會出現(xiàn)延遲。
Marks博士指出,F(xiàn)KBP12.6修飾能夠允許其結合于磷酸化的RyR2,保留FKBP12.6缺乏小鼠的正常通道功能。因此,這一研究首次表明誘發(fā)心律失常的確切機制,從而能夠開辟一條完全嶄新的治療途徑。
Marks博士及其同事目前正致力于增加 FKBP12.6對RyR2通道結合力的一種藥物研究,有望為心衰和心臟心律失常提供一種新的治療方法。