慢性粒細(xì)胞白血病(CML)

中醫(yī)病名

虛勞，癥，積。

定義及釋義

慢性粒細(xì)胞白血病簡稱慢粒，是伴有獲得性染色體異常的多能干細(xì)胞水平上的惡性變而引起的一種細(xì)胞株病。

病 因

中醫(yī)病因

中醫(yī)認(rèn)為慢粒是內(nèi)傷與外感相互作用所致。《諸病源候論》：“積聚者，由陰陽不和，臟腑虛弱，受于風(fēng)邪，搏于臟腑血?dú)馑鶠橐??！笨梢姳静〉陌l(fā)生乃先天稟賦不足或后天失養(yǎng)引起臟腑虧虛，或由于外感六淫、內(nèi)傷七情等引起氣血功能紊亂，臟腑功能失調(diào)，致使毒邪乘虛而入，為氣血痰食邪毒相互搏結(jié)而引起本病。

1.情志失調(diào)《濟(jì)生方·積聚論治》中說：“有如憂思喜怒之氣，人之所不能無者，過則傷乎五臟……乃留結(jié)為五秋”。由于七情內(nèi)傷，導(dǎo)致氣機(jī)不暢，肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀而發(fā)病。

2.飲食不節(jié)《景岳全書》載有“脾胃不足乃虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”。飲食無節(jié)，損傷脾胃，痰濁內(nèi)生，久聚成積。

3.起居無?！鹅`樞·百病始生》篇說：“積之始生，得寒乃生”。起居失常，寒溫不調(diào)，邪毒侵襲，氣血失和而得病。

西醫(yī)病因

慢粒的病因迄今仍未完全明了，是物理、化學(xué)、遺傳等多因素性疾患。

1.細(xì)胞遺傳學(xué) 慢?；颊哂刑禺惖募?xì)胞遺傳學(xué)異常，即伴標(biāo)記染色體ph1已得到公認(rèn)。

2.G6PD同工酶 慢粒的克隆性質(zhì)進(jìn)一步亦為G6PD同工酶的研究所證實(shí)。目前已知G6PD的基因密碼子定位在X染色體上，在女性體細(xì)胞中二個G6PD調(diào)節(jié)基因僅其中之一處于活動狀態(tài)。作為G6PD雜合子的女性，體內(nèi)應(yīng)存在著二種細(xì)胞群體，即G6PDA和B同工酶。研究發(fā)現(xiàn)攜帶有G6PD同工酶的雜合子女性慢粒中，其粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞及淋巴細(xì)胞僅有一種A型或B型的G6PD同工酶，更進(jìn)一步地提示慢粒的病變起源于多能干細(xì)胞水平上。

3.細(xì)胞動力學(xué) 慢粒時全身粒細(xì)胞總量有明顯增加，而這種數(shù)量的增加并非由于白血病細(xì)胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障礙所致，是白血病細(xì)胞通過增殖池以及血中的時間延長，以白血病化的干細(xì)胞池擴(kuò)大，正常造血干細(xì)胞池縮小導(dǎo)致大量細(xì)胞的積聚。

4.脾臟因素 脾臟在慢粒發(fā)病機(jī)理中所起的作用，雖尚未闡明，但許多實(shí)驗(yàn)和臨床觀察表明脾臟有利于白血病細(xì)胞移居，增殖和急變。

流行病學(xué)

在我國列于白血病的第三位。

病機(jī)探微

“氣寒不通，血壅不流”，氣行則血行，氣滯則血瘀。正氣不足，毒邪入侵，客阻經(jīng)絡(luò)，結(jié)塊成形。毒邪太盛，傷其正氣，邪毒內(nèi)聚，滯留不散，交合成塊?？芍^“正氣存內(nèi)，邪不可干”、“邪氣所湊，其氣必虛”。正氣不足為病之根本，邪實(shí)瘀毒為病之標(biāo)，病位在肝、脾、腎，乃虛實(shí)夾雜之證。

病理生理學(xué)

慢粒的病理主要為血液、骨髓和脾內(nèi)充滿大量幼稚粒細(xì)胞。腫大的脾臟、正常結(jié)構(gòu)為髓外造血細(xì)胞所取代，有粒細(xì)胞、幼紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞，甚至可發(fā)生梗死。輕度腫大的肝臟，雖有髓細(xì)胞浸潤，但對肝細(xì)胞無明顯損害。骨髓除見有各階段粒細(xì)胞，并有一定程度纖維變性，隨病程的進(jìn)展，骨髓纖維變性不斷加重，骨質(zhì)硬化、髓腔狹窄，造血細(xì)胞顯著減少。

診 斷

中醫(yī)診斷

辨 證:

(1)氣滯血瘀：證候：腔腹脹滿、肋下有塊，軟而不堅，固定不移，苔薄脈弦。

證候分析：肝氣郁結(jié)，脈絡(luò)不和，積證初起，積猶未久，塊物軟而不堅，氣滯則血行不暢，塊物固定，脹痛一處，并無攻竄，弦為肝脈。

(2)正虛瘀結(jié)：證候：積塊堅硬，疼痛不移，神疲倦怠，不思飲食，消瘦脫形，面色萎黃，自汗盜汗，肌膚甲錯，頭暈心慌，唇甲少華，舌淡或暗，脈弦細(xì)或沉細(xì)。

證候分析：病勢已久，正氣已衰：脈絡(luò)瘀阻故積塊堅硬，疼痛加劇，脾胃運(yùn)化無權(quán)，氣血來源不足，故形體消瘦、神疲倦怠，不思飲食，面色萎黃，唇甲少華等。氣虛衛(wèi)外不固，陰液外泄、見自汗陰虛則盜汗。血虛肌膚失其營養(yǎng)則肌膚甲錯。舌淡、暗，脈細(xì)為氣血兩虧挾瘀之象。

(3)熱毒熾盛：證候：壯熱持續(xù)，汗出不解，煩躁不安，甚則譫語神昏，口燥而不甚渴，肋下腫塊繼增，硬痛不移，倦怠乏力，形體消瘦，面色晦暗，骨節(jié)劇痛，或衄血不止，舌紅無苔，脈細(xì)數(shù)。

證候分析：邪熱壅盛，汗出不解，內(nèi)傳營血，營陰受傷，心神被擾，以致煩躁不安，甚則熱入心包，神志被蒙，故神昏譫語。邪熱內(nèi)的營陰，陰液已傷，雖口燥而不甚渴。若迫血妄行則衄血不止。病久不愈，氣血兩傷，氣虛血瘀，結(jié)塊增甚則腫大硬痛不移，骨節(jié)劇痛。氣血不能上榮故面色晦暗，骨筋形體失其氣血榮養(yǎng)則倦怠無力，形體消瘦。舌紅無苔，脈細(xì)數(shù)為熱邪深入營分，傷陰劫津之象。

西醫(yī)診斷

診斷標(biāo)準(zhǔn)：

1.慢性期

(1)臨床表現(xiàn)：無癥狀或有低熱、乏力、多汗、體重減輕等癥狀，有肝脾腫大或不腫大。

(2)血象：白細(xì)胞數(shù)增高，主要為中性中、晚幼和桿狀核粒細(xì)胞，原始細(xì)胞(Ⅰ型十Ⅱ型)≤5%～10%，嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增多，可有少量有核細(xì)胞。

(3)骨髓象：增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主，中、晚幼粒和桿狀核粒細(xì)胞增多，原始細(xì)胞(Ⅰ型十Ⅱ型)≤10%。

(4)染色體：有ph1染色體。

(5)CFU一GM 培養(yǎng)：集落和集簇較正常明顯增加。

2.加速期(具有下列兩項(xiàng)者，可考慮為本期)

(1)不明原因的發(fā)熱、貧血 貧血、出血加重，和(或)骨骼疼痛。

(2)脾臟進(jìn)行性腫大。

(3)不是因?yàn)樗幬镆鸬难“暹M(jìn)行性降低或增高。

(4)原始細(xì)胞(Ⅰ型十Ⅱ型)在血中及(或)骨髓中＞10%。

(5)外周血嗜堿粒細(xì)胞＞20%。

(6)骨髓中有顯著的膠原纖維增生。

(7)出現(xiàn)ph1以外的其他染色體異常。

(8)對傳統(tǒng)的抗慢粒藥物治療無效。

(9)CFU-GM 增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

3.急變期(具有下列之一者，可診斷為本期)

(1)原始粒細(xì)胞(Ⅰ型十Ⅱ型)(或原淋十幼淋、或原單十幼單)在外周血或骨髓中≥20%。

(2)外周血中原始粒十早幼粒細(xì)胞≥30%。

(3)骨髓中原始粒十早幼粒細(xì)胞≥50%。

(4)有髓外原始細(xì)胞浸潤。

此期臨床癥狀、體征比加速期更惡化。CFU-GM 培養(yǎng)呈小簇生長或不生長。

診 斷：

本病臨床診斷主要依靠病史、癥狀和體征、血象及骨髓象，慢粒的診斷即可成立。

病 史：慢粒起病緩慢，早期多無癥狀，常因體檢或診治其他疾病檢查血象而發(fā)現(xiàn)。

癥 狀：主要表現(xiàn)為周身乏力、消瘦、多汗、食欲不振，腹脹、低熱、部分病例有不同程度出血，如鼻衄、齒衄、便血、尿血、陰道出血、眼底出血、皮下出血，甚至顱內(nèi)出血，偶有脾出血和脾破裂急診而發(fā)現(xiàn)本病者。

體 征：

脾腫大顯著，一般呈中度或重度腫大，嚴(yán)重者可超過臍部入盆腔。急劇增大多提示急變的發(fā)生。脾栓塞或脾周圍炎時，可有劇烈的腹痛，壓痛和放射性左肩痛，脾區(qū)可聽到摩擦音。

肝腫大一般較輕，超過肋下5cm者少見。淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)痛晚期可見。75%病例有胸骨壓痛，在胸骨下部1/2或2/3處壓痛。此外脛骨和肋骨之壓痛也較常見。

體 檢：脾腫大顯著、肝腫大一般較輕，淋巴結(jié)腫大，75%病例有胸骨壓痛。此外脛骨和肋骨之壓痛也較常見。

實(shí)驗(yàn)室診斷：(一)骨髓象

骨髓增生極度活躍或明顯活躍，粒紅比例可增至10～50:1。分類中以中性中幼粒和晚幼粒細(xì)胞及桿狀核細(xì)胞為主，常見核漿發(fā)育不平衡現(xiàn)象，原十早幼粒細(xì)胞不超過10%～15%，粒系有絲分裂及嗜酸、嗜堿細(xì)胞增多。大部分病例巨核細(xì)胞增多，血小板成堆分布。約1/3病例于病程不同時期伴有骨髓纖維化。慢性期中性成熟粒細(xì)胞堿性磷酸酶活力減弱或缺乏，急變期增高。

(二)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查

85%～95%以上的慢粒病例有ph1染色體。

外周血象中白細(xì)胞增高，一般在(100～250)×109/L，甚至可高達(dá)1000×109/L，分類中可見各階段粒細(xì)胞，以中性中幼粒、晚幼粒細(xì)胞和桿狀、分葉核粒細(xì)胞為主，原始十早幼 粒細(xì)胞一般不超過10%，嗜堿性和嗜酸性粒細(xì)胞增多。有核紅細(xì)胞易見。半數(shù)病例伴血小板增多，高者可達(dá)1000×109/L以上，少數(shù)病例血小板減少。貧血僅輕度，加速期和急變期常見中度或重度貧血。

鑒別診斷

在診斷本病的同時，常需與下列疾病相鑒別。

1.原發(fā)性骨髓纖維化貧血呈輕、中度并與脾腫大不一，白細(xì)胞減少或增多，但罕見有超過50×109/L者，骨髓干抽，活檢示造血組織為纖維組織取代。無ph1陽性細(xì)胞。

2.原發(fā)性血小板增多癥 臨床上以出血為主，白細(xì)胞＜50×109/L，血小板顯著增高，可見異型血小板，骨髓巨核系增生為主，ph1染色體陰性。

3.真性紅細(xì)胞增多癥 患者皮膚粘膜呈暗紅色、口唇紫暗、紅細(xì)胞增高顯著，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶增強(qiáng)，ph1染色體一般均陰性，粒系無核漿發(fā)育不平衡現(xiàn)象。

4.慢性淋巴細(xì)胞白血病 多見于老年人，脾腫大程度不如慢粒，白細(xì)胞通常在100×109/L，血象及骨髓分類以成熟淋巴細(xì)胞為主，偶有原淋、幼淋細(xì)胞。

5.類白血病反應(yīng) 多有原發(fā)病灶，臨床上一般無貧血、出血及淋巴結(jié)、肝脾腫大，血象中雖見少數(shù)幼稚細(xì)胞，但以成熟細(xì)胞為主，細(xì)胞胞漿中有中毒性顆粒及空泡。骨髓增生明顯活躍，伴有核左移現(xiàn)象，無明顯的白血病變化，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶明顯增高，ph1染色體陰性。

預(yù) 后

慢粒由于個體差異、加之治療方法不同，使就診后生存期長短懸殊很大，一般21～45.5個月，長期存活7～20年以上病例僅為少數(shù)。多因急變而病情加劇惡化，約75%～85%的慢粒在1～5年內(nèi)由穩(wěn)定期轉(zhuǎn)入急變期，慢粒一旦急變，預(yù)后不良，半數(shù)以上病例在3～6個月內(nèi)死亡，僅極個別病例能超過1年，因此急變是慢粒的終末表現(xiàn)。

治 療

中醫(yī)治療

治法與方藥：

(1)氣滯血瘀：治法：疏肝理氣，活血化瘀。

方藥：膈下逐瘀湯加減。方中延胡索、烏藥、枳殼疏肝理氣；紅花、當(dāng)歸、莪術(shù)、三棱、五靈脂活血化瘀；丹皮、赤芍具有活血止血雙重作用，以防活血過量引起出血?？勺粢郧圜?、雄黃解毒祛瘀；甘草調(diào)和諸藥。如納差加砂仁。(2)正虛瘀結(jié)：治法，益氣養(yǎng)血，活血散瘀。

方藥：八珍湯加味。八珍湯為益氣養(yǎng)血之代表方，方中黨參、白術(shù)、茯苓，健脾益氣；當(dāng)歸、首烏、阿膠補(bǔ)血；三棱、莪術(shù)、紅花、延胡索活血散瘀；佐以青黛、雄黃解毒祛瘀。如陰血不足，加地黃、麥冬、枸杞子滋陰，出汗多加用五味子斂陰。(3)熱毒熾盛：治法：清熱涼血。

方藥：犀角地黃湯或清營湯加減。方中犀角(以水牛角代替)、生地、丹皮、赤芍、清熱涼血；金銀花、黃芩、黃連清熱解毒，佐以青黛、白花蛇舌草、龍葵以解毒。壯熱不退加生石膏、知母、生甘草。便血加用白芨粉、三七粉；尿血選大薊、小薊；齒齦出血加藕節(jié)、白茅根等。

中藥：

(1)當(dāng)歸龍薈丸：6～10g,日2～3次。

(2)青黛：分裝膠囊，每次2～4g，每日3次，飯后吞服。

(3)青黃散：青黛9份，雄黃1份，混勻裝膠囊，每次3～5g，一日3次，飯后服，維持量3～6g/日，服藥1～3個月后排砷1次，用二巰基丁二鈉1.0溶于40ml生理鹽水中緩慢靜脈注射，連用3天。

(4)六神丸：每次30粒，一日3次口服。

(5)梅花點(diǎn)蛇丹：每次10粒，一日3次口服。

(6)牛黃解毒片：每次3～4片，一日3次。

(7)大黃zhe??蟲丸：每次1丸，一日2～3次。

西醫(yī)治療

1.慢性期治療

(1)化學(xué)藥物治療

①單種藥物：馬利蘭仍是目前治療慢粒的首選藥物，常用量4～8mg/日，最大不超過12mg，分2～3次服。待白細(xì)胞下降后逐漸減量，降至(10～15)×109/L時停用，緩解后以一定量維持白細(xì)胞在10×109/L左右。異靛甲，先從小劑量每日50mg開始，以后逐漸增量為每日75～150mg，分2～3次飯后口服。靛玉紅每日劑量150～200mg，分3～4次口服。羥基脲對白細(xì)胞非常高的病例見效快，每天1.5～3.0g，1次或分次口服。維持量每天約0.5～1.0g。二溴甘露醇為馬利蘭無效時的二線藥物，每日0.25～0.5g，分次服用，維持量0.25g/日～0.25g/每周，1，2:5，6-二去水衛(wèi)矛醇每日50mg溶于20ml生理鹽水中靜推，用7天間歇7天為1療程，視病情重復(fù)療程，直到白細(xì)胞降至10×109/L左右。6-疏基嘌呤或6-TG，兩藥作用相似，劑量每日2.5～3mg/kg，白細(xì)胞下降后改為維持量。嘧啶苯芥適用于馬利蘭復(fù)發(fā)或無效病例，每日5～10mg，分次口服，5天一療程，間歇7天，2～4療程后改用維持量，每天5mg，每月連服5天。三尖杉酯堿，常用量每日4～8mg，靜注，待白細(xì)胞下降至20×109/L時劑量減半，下降到10×109/L以內(nèi)即可停藥。

②聯(lián)合化療:HT方案：羥基脲0.5～1.0g，2次/日或3次/日，連用7天；6-MP或6-TG50mg，2次/日或3次/日，連用7天。休息5～7天重復(fù)應(yīng)用，劑量視血象酌情加減直至完全緩解。COAP方案：環(huán)磷酰胺400mg，靜注第1、4天；長春新堿1～2mg，靜注第1天； 阿糖胞苷50mg，靜注每12小時一次，連用5～7天或9天；強(qiáng)的松20mg，1次/日，連用5天。停藥7～10天后根據(jù)病情可重復(fù)應(yīng)用直到完全緩解。HA方案：三尖杉酯堿4mg/日，靜注連用3天，阿糖胞苷100～200mg/日，連用7天，靜注，休息5～7天重復(fù)應(yīng)用，共2～3療程，以后三尖杉酯堿1mg/日，靜注連用20天。上述方案緩解后改用下列三方案，每半年輪換1次，第一年每月1次，第2年2月1次，第3年3月1次。DA方案：環(huán)磷酰胺0.2～0.6g/日，靜注，1次/日。連用3天，阿糖胞苷100～200mg/m2，靜注，5～7天。HA方案：三尖杉酯堿2～4mg，靜注，1次/日連用3天；阿糖胞苷100～200mg/m2，靜注，5～7天。DA方案：柔紅霉素40～60mg，靜注連用3天；阿糖胞苷100～200mg/m2，靜注，5～7天。

(2)干擾素(IFN)：是天然的細(xì)胞因子，有抗病毒、抑制細(xì)胞增殖、免疫調(diào)節(jié)及誘導(dǎo)分化作用。雖然臨床可獲得較好療效，但由于價格昂貴，難以普遍推廣。目前臨床多采用肌肉注射或皮下注射，劑量為IFN-α-2b，2×106U/m2～5×106U/m2，也有用2×107U/m2。近年有人提出IFNγ與IFNα。合用，或化療與IFN合用可以提高療效。

2.加速期治療 多選用羥基脲、6-TG及聯(lián)合化療，參照慢性期用法。

3.急變期治療 慢性急變的防治仍無理想方法，一旦急變，治療原則按急性白血病聯(lián)合化療方法進(jìn)行，具體方案根據(jù)急變后的細(xì)胞類型確定。(二)非藥物治療

1.放射治療 對病情進(jìn)行性進(jìn)展，白細(xì)胞數(shù)急劇增高，脾及淋巴結(jié)顯著腫大的病例可進(jìn)行脾區(qū)照射，5rad*開始，隨后增至100～150rad，每日或隔日一次，當(dāng)白細(xì)胞下降至20×109/L時停止照射，一般總劑量在1000～5000rad之間。

2.脾切除 有下列情況者可考慮脾切除：①巨脾，壓迫癥狀顯著；②繼發(fā)性脾功能亢進(jìn)； ③藥物控制不理想或發(fā)生頑固性血小板減少者；④脾破裂、出血或栓塞者；⑤能耐受手術(shù)治療者。

3.白細(xì)胞清除術(shù) 適用于白細(xì)胞過高者，是防止栓塞的應(yīng)急辦法，在短時間內(nèi)可使過高的白細(xì)胞總數(shù)下降。

4.造血干細(xì)胞移植 同種異基因骨髓移植，是目前唯一能根除白血病細(xì)胞株，達(dá)到臨床治愈的方法。選擇慢性期患者，經(jīng)預(yù)處理后，再接受HLA相合同胞的骨髓移植，使臨床部分病例長期無病存活。

自體外周血干細(xì)胞移植和自體骨髓移植，一般在慢粒慢性期經(jīng)治療緩解后，用血細(xì)胞分離器自患者本身外周血中分離出白細(xì)胞或1次收集足夠量的自身骨髓，深低溫液氮保存，日后發(fā)生急變時經(jīng)大量化療和放療預(yù)處理后，再將貯存的自身細(xì)胞或骨髓復(fù)溫后回輸給患者，使患者再回到慢粒慢性期。

其他治療

慢粒為難治性疾病，生存期有限，治療時先辨別標(biāo)本所在，進(jìn)行適宜論治，審其病機(jī)，正氣不足為病之本，邪毒瘀結(jié)為病之標(biāo)，在早、中期階段，正氣仍存，瘀毒尤甚之時，當(dāng)祛其標(biāo)實(shí)，祛：“毒”化瘀，以祛邪而達(dá)到扶正作用，讓正氣自然恢復(fù)，中、晚期，瘀毒熱邪強(qiáng)盛，正氣衰敗，不宜強(qiáng)攻強(qiáng)瀉，注意攻補(bǔ)兼施，對重癥合并嚴(yán)重感染、出血、貧血者，應(yīng)積極采取救治措施，給予足量抗生素、止血藥物及輸血等支持療法。