腰椎間盤突出癥膠原酶治療進展

近年來隨著臨床疼痛醫(yī)學、神經(jīng)生理、神經(jīng)解剖、神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌以及藥理、醫(yī)學影像學等諸學科的深入研究和發(fā)展，對腰椎間盤突出癥治療這一重要課題，重新引起臨床醫(yī)師和社會的廣泛關注。本文就腰椎間盤突出癥治療的發(fā)展史與現(xiàn)狀、膠原酶治療的基礎研究及膠原酶治療腰椎間盤突出癥的若干問題綜述如下。

1　腰椎間盤突出癥治療的發(fā)展史與現(xiàn)狀

1934年，美國學者Mixter和Barr［1］通過手術證實和治愈腰椎間盤突出癥壓迫神經(jīng)所致的坐骨神經(jīng)痛，開創(chuàng)了手術治療腰椎間盤突出癥的先河。1959年，瑞典學者Carl Hirsh［2］提出設想用某種酶注入椎間盤內(nèi)，加速椎間盤的退化過程，使之纖維化縮小來減輕對神經(jīng)根的壓迫。美國學者Smith(1964)［3］從中得到啟示，首先采用木瓜凝乳蛋白酶(chymopapain)注入椎間盤內(nèi)，溶解病變的髓核組織來治療腰椎間盤突出癥，從而開創(chuàng)了化學溶解療法治療腰椎間盤突出癥的歷史，使腰椎間盤突出癥的治療進入了一個重要的歷史發(fā)展階段。美國學者Sussman(1968)［4］在此基礎上提出用膠原酶(collagenase)注入椎間盤內(nèi)進行治療。70年代腰椎間盤突出癥膠原酶治療技術在我國萌芽。1975年由朱克聞、董宏謀首先開展膠原酶治療腰椎間盤突出癥的臨床應用，在經(jīng)過臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期并取得了令人滿意的治療效果基礎上，90年代衛(wèi)生部批準在全國開展并推廣。為應用膠原酶治療腰椎間盤突出癥這一新的醫(yī)療技術的發(fā)展，創(chuàng)造了有利的條件，提供了廣闊的發(fā)展前景。

2　膠原酶治療椎間盤的基礎研究

正常腰椎間盤是由纖維環(huán)、髓核及軟骨板構(gòu)成。人體椎間盤髓核是一個高度含水的組織，水分占80%～90%；干性成分中，蛋白多糖占65%，膠原約占25%，膠原纖維無定向排列成一疏松的立體網(wǎng)絡。纖維環(huán)中水分占60%～70%；干性成分中，蛋白多糖占20%，膠原占60%。椎間盤內(nèi)主要含有Ⅰ型和Ⅱ型膠原分子，從纖維環(huán)的外層到內(nèi)層，膠原構(gòu)成由Ⅰ型逐漸變?yōu)棰蛐?。Ⅰ型膠原提供纖維環(huán)的張力強度，Ⅱ型膠原提供承受壓力強度。當腰椎間盤突出時，髓核中的水分含量下降，膠原含量可達60%或更高。Bromley等［5］用狗進行的實驗認為：膠原酶注入盤內(nèi)劑量達400u～500u時，有纖維環(huán)內(nèi)緣的輕微溶解，超過這個劑量溶解作用將增加，但也只是纖維環(huán)內(nèi)緣的溶解，注入膠原酶2w之后溶解程度不再增加。孫磊等［6］將膠原酶注入兔椎間盤內(nèi)后觀察到：膠原酶注入盤內(nèi)24h，可見髓核結(jié)構(gòu)破壞；1w后髓核濃縮，纖維組織增生；2w時椎間盤髓核結(jié)構(gòu)界線不清；4w時椎間隙狹窄，髓核結(jié)構(gòu)消失。被纖維軟骨替代，但纖維環(huán)的外層膠原纖維結(jié)構(gòu)無變化。Sussman(1968)［4］首先提出并證明膠原酶可以溶解術中切取的人體椎間盤組織，證明膠原酶能迅速地、選擇性地溶解髓核和纖維環(huán)中的膠原纖維。Sussman(1975)［7］進行的毒性試驗表明：膠原酶行盤內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、脊柱旁及硬膜外注射有相當大的安全范圍，膠原酶對透明軟骨、骨及成熟的纖維組織如前、后縱韌帶作用極小，對硬脊膜、馬尾神經(jīng)等接觸也不會造成損害，腰神經(jīng)根等神經(jīng)實質(zhì)對膠原酶不敏感，但認為膠原酶鞘內(nèi)注射可引起嚴重的并發(fā)癥。

3　膠原酶用于腰椎間盤突出癥治療中的若干問題

3.1　膠原酶治療機理

膠原蛋白水解酶(collagenase，簡稱膠原酶)，其化學本質(zhì)是蛋白質(zhì)，是一種有催化作用的高度特異性生物催化劑，是唯一能作用于膠原組織螺旋結(jié)構(gòu)的酶，能在生理pH值及溫度條件下水解天然膠原纖維。人體內(nèi)源性膠原酶與膠原分子在細胞內(nèi)共同合成，以酶原的方式處于潛伏狀態(tài)［8］。當椎間盤內(nèi)環(huán)境改變或受到機械作用時，椎間盤纖維細胞崩解，酶激活物進入基質(zhì)激活處于酶原狀態(tài)的膠原酶，使其具有生物活性，膠原纖維出現(xiàn)降解。降解的結(jié)果引起椎間盤本身出現(xiàn)自溶，使纖維環(huán)強度下降，出現(xiàn)裂隙或破裂，并引起相應的臨床癥狀。當外源性膠原酶以酶原的形式大量注入病變的椎間盤，便被其中的酶激活物激活。膠原酶被激活后作用于膠原分子的全部3條α-鏈，距氨基酸端的3/4處，將膠原分子水解為3/4和1/4兩個片段，使之溶解度增加，易解鏈變性被其他 蛋白酶水解［9］，最終降解為相關的氨基酸，被血漿中和吸收。由于椎間盤的總體積明顯縮小，從而使突出物減小或消失，對神經(jīng)組織的壓迫得以緩解或消除，臨床癥狀得以改善或消失。

3.2　膠原酶治療對象選擇

對膠原酶治療對象的選擇至今仍缺乏統(tǒng)一認識，國內(nèi)外至今尚無統(tǒng)一標準，如何選擇病例，提高治療效果，是有待進一步探索和研究的課題。有作者［10］提出對椎間盤向側(cè)后方突出大于10mm，椎間盤突出伴鈣化、伴側(cè)隱窩狹窄等均可列為適應癥。目前國內(nèi)多數(shù)學者比較一致認定的是：單側(cè)腰腿痛有明顯神經(jīng)根壓迫癥狀；經(jīng)系統(tǒng)保守治療無效者。凡伴有過敏體質(zhì)、馬尾綜合征、代謝性疾病、椎間盤炎或椎間盤感染、心理變態(tài)、腰椎管狹窄或脊椎滑脫、非椎間盤源性腿腰痛、孕婦及14歲以下兒童、突出物游離于腰椎管內(nèi)及突出物已鈣化或骨化者均不宜列為治療選擇。適應癥的選擇恰當與否，直接關系治療效果，故此筆者認為對治療對象應慎重選擇，不宜過寬。

3.3　膠原酶治療方法

目前臨床上主要有以下5種方法：

(1)經(jīng)皮斜刺或側(cè)方直刺椎間盤(盤內(nèi))注射法。此法是經(jīng)典注射法，適用于各種類型的椎間盤突出，尤其適用于椎間盤膨出、中央型突出或偏斜不重者。其穿刺途徑安全，定位客觀，精確可靠，效果確實，但操作要求準確。筆者主要采用此法，我們認為此法具有針對性強，直接溶解膠原纖維的作用。

(2)經(jīng)皮椎間孔硬膜外側(cè)隱窩突出物局部(盤外)注射法。此法適于突出物偏向一側(cè)，而且突向神經(jīng)根管，臨床有神經(jīng)根刺激癥狀者。此法針對突出物，準確性要求高，術中需造影確定，效果可靠。

(3)經(jīng)椎板外切跡或小關節(jié)內(nèi)緣行硬膜外側(cè)隱窩穿刺法。此法系盤外注射的改進法，由宋文閣等［11］提出并應用于臨床。此法進路骨性標志清楚，定點明確，進針角度和方向固定，可變范圍小，但其應用時間較短，目前臨床報道較少。

(4)經(jīng)皮棘突旁硬膜外注射法。它是經(jīng)椎板間隙利用硬膜外套管注射法。適用于多間隙突出或老年體弱有明顯骨質(zhì)增生并有骨橋形成

者。在操作時需在最高位間隙穿刺插管，并將硬膜外導管送到最低突出間隙，邊退管邊向突出區(qū)域注藥。此法簡單、安全，但效果不如其他方法。

(5)經(jīng)皮切吸與膠原酶注射聯(lián)合法。此法是先將椎間盤髓核組織吸出，使椎間盤內(nèi)壓力降低并有一定空隙，再注入膠原酶，使藥液均勻地滲透到纖維環(huán)部，髓核及纖維環(huán)得到充分溶解

。但其操作復雜，外套管針較粗，創(chuàng)傷相對較大。目前國外均采用盤內(nèi)法注射，國內(nèi)盤內(nèi)、盤外均有使用。

3.4　膠原酶臨床療效及與手術療效對比

目前國內(nèi)報道膠原酶治療優(yōu)良率在60%～84%，有效率在83%～96%。筆者治療25例，優(yōu)良率為74%，有效率為92%，基本上報道一致。經(jīng)過比較，盤內(nèi)法與盤外法治療療效并無明顯差異。Weinstein(1986)［12］將膠原酶注射與手術組進行了詳細比較，其結(jié)果為：化學溶核組治療后近期疼痛緩解者為51%，手術組為41%；3個月后疼痛緩解者化學溶核組為75%，手術組為70%；1年后化學溶核組為86%，手術組為80%；2年以上無需其他治療者分別為86%與88%。治療后第一年度復發(fā)率化學溶核組12%，手術組18%；10年后化學溶核組為32%，手術組為39%，需再次手術。治療后短期感覺良好，恢復工作者化學溶核組為90%，手術組87%。根據(jù)比較，化學溶核組的有效率高于手術組，而復發(fā)率卻低于手術組。化學溶核術顯得更為優(yōu)越。

3.5　膠原酶治療的副反應與并發(fā)癥

3.5.1　副反應

①疼痛反應。一般在治療后3～10天疼痛可比治療前加重，但筆者體會往往多在注藥后1～2h后即開始出現(xiàn)疼痛加重。其原因是膠原酶的注入增加了盤內(nèi)容積，同時膠原纖維在膠原酶作用下出現(xiàn)降解。導致椎間盤內(nèi)容物增加，使盤內(nèi)壓升高及降解過程中的化學刺激反應，竇椎神經(jīng)受到激惹后出現(xiàn)的［13］。

②尿潴留和腸麻痹。是由于盤內(nèi)壓力增高后竇椎神經(jīng)受到激惹引起植物神經(jīng)功能紊亂所致［13］。

③脊柱失穩(wěn)性腰背痛。椎間盤溶解后椎間隙變窄，小關節(jié)將出現(xiàn)重疊，對竇返神經(jīng)的刺激，出現(xiàn)反射性腰背部不適和疼痛。

3.5.2　并發(fā)癥

①過敏反應。膠原酶作為一種生物制劑，存在過敏反應的可能。楊述華等［14］報道1例二次注射發(fā)生過敏反應；謝國華等［15］報道1例于注射后8h出現(xiàn)過敏性休克。

②椎間隙感染。主要表現(xiàn)為腰肌痙攣，腰痛加劇，有深壓痛，白細胞計數(shù)和分類可正?；蛏?，血沉增快。高翔等［16］報道1例椎間隙感染。

③神經(jīng)損傷。多為穿刺針刺傷脊神經(jīng)根或穿刺過程中誤傷脊膜或神經(jīng)外膜，高濃度膠原酶使神經(jīng)根發(fā)生脫水、變性，一旦誤入蛛網(wǎng)膜下腔，輕者出現(xiàn)化學性腦膜炎，重者可發(fā)生截癱。高翔等［16］報道2例神經(jīng)損傷致腓骨長、短肌癱疾，經(jīng)治療后一個月恢復。湯華豐等［17］報道全麻下2例產(chǎn)生腰神經(jīng)根癥狀，半年后隨訪尚未完全恢復。鞠作金等［18］報道1例出現(xiàn)化學性腦膜炎及嚴重的神經(jīng)根損傷，術后1年隨訪肌力仍未完全恢復。

④繼發(fā)性腰椎管狹窄。

3.6　尚未解決的問題

3.6.1　膠原酶用量問題

目前報道盤外注射膠原酶用量基本一致，都為1200u；但盤內(nèi)注射用量尚未完全統(tǒng)一，各家報道有400u、600u、1200u三種規(guī)格。另外，椎間盤病變程度與所用膠原酶劑量問題尚未達成統(tǒng)一標準。

3.6.2　有關造影劑使用問題

目前盤外注射一致使用造影劑進行定位，而盤內(nèi)注射定位時是否非要使用造影劑問題并未達成一致，各家觀點不一。臨床上有單純靠腰椎正、側(cè)位定位的，也有在此基礎上注射造影劑行椎間盤造影定位。另外，造影劑是否對膠原酶的溶解作用產(chǎn)生影響這一問題仍未見有系統(tǒng)研究報道。

3.6.3　副作用和并發(fā)癥問題

如何有效地預防和治療膠原酶注射產(chǎn)生的副反應及并發(fā)癥，目前尚未達成一致的方案。另外，對所有治療的病例進行系統(tǒng)、完整的CT及X線復查結(jié)果方面，仍未見有完整、準確的臨床報道。

綜上所述，只要嚴格掌握適應癥以及正確熟練的操作方法，膠原酶注射溶解術不失為一種有效的治療方法。且療效與手術治療無明顯差異。它住院時間短、操作較簡單、并發(fā)癥少、痛苦小、病人負擔較輕且安全有效，即使失敗也不影響再次手術，為腰椎間盤突出癥增加了一種可供選擇的治療方法。相信隨著膠原酶基礎研究的不斷深入及臨床應用的進一步開展，膠原酶注射法必將成為繼傳統(tǒng)保守治療之后首選的治療方法，值得臨床推廣應用。

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