致命藥“緩刑”幕后

已經(jīng)上市14年之久的止血藥抑肽酶注射液（特斯樂，Trasylol），在2005年即有證據(jù)顯示其與患者的死亡密切相關(guān)。為什么兩年之后，在2007年11月，拜耳公司和美國食品藥品管理局（FDA）才將這個(gè)藥物撤離市場(chǎng)？日前，美國哥倫比亞廣播公司60分鐘的訪談特別報(bào)告披露了這一致命藥“緩刑”幕后的故事。

2005年真相已被揭開

52歲的Joe Randone患有先天性心臟病，但日常生活未受到明顯影響，健康狀況一直還不錯(cuò)。2005年新年過后兩周，他住進(jìn)了紐約長(zhǎng)島醫(yī)院進(jìn)行瓣膜置換手術(shù)。當(dāng)時(shí)，醫(yī)生告訴他的妻子和女兒“手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很小”、“5天內(nèi)就能回家”、“然后就是一段修復(fù)期”，與其他任何的心臟手術(shù)一樣。

醫(yī)生提到，手術(shù)發(fā)生并發(fā)癥的幾率約為5%，于是他們就使用了Trasylol，一連輸注4個(gè)小時(shí)。直到手術(shù)結(jié)束的時(shí)候，Randone一家才被告知出了問題——Randone出現(xiàn)了兩次心臟病發(fā)作，腎臟也出現(xiàn)衰竭。病歷中下的結(jié)論是：Trasylol誘發(fā)的血栓。

幾乎是在同一時(shí)刻，洛杉磯著名的醫(yī)學(xué)家Dennis Mangano博士剛剛結(jié)束了一項(xiàng)關(guān)于Trasylol的試驗(yàn)——試驗(yàn)中納入了來自17個(gè)國家的5065名患者，是迄今為止類似試驗(yàn)中最大型的。該試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，Trasylol和某些需要透析治療的腎衰相關(guān)，并且可能與患者的死亡有關(guān)。

在Randone手術(shù)10天后，Mangano的研究就在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表，并被各大媒體爭(zhēng)相報(bào)道。而這時(shí)，主管醫(yī)生告訴Randone的家人，正是Trasylol導(dǎo)致了所有的并發(fā)癥，他已經(jīng)向FDA提交了報(bào)告。

那些外科醫(yī)生可能不知道的一個(gè)事實(shí)是：Trasylol的安全隱患早在20年前就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。時(shí)任德國科隆大學(xué)實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所主任的Juergen Fischer教授在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了抑肽酶的腎毒性，并向拜耳公司匯報(bào)，但拜耳公司似乎對(duì)于檢查該藥的毒副作用沒有多大興趣。

1992年，美國密蘇里州浸禮會(huì)醫(yī)學(xué)中心Nicholas Kouchoukos教授組織的小型臨床試驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)了類似的問題。

FDA一開始批準(zhǔn)Trasylol用于高危患者的出血，但同時(shí)指出腎毒性是一個(gè)值得關(guān)注的問題。1998年，F(xiàn)DA擴(kuò)大了它的臨床適應(yīng)證，允許涵蓋所有心臟搭橋患者。到2005年，該藥銷售額達(dá)到3億美元。在拜耳公司的設(shè)想中，這個(gè)藥應(yīng)該是個(gè)年銷售額10億美元的“重磅炸彈”藥物。

FDA隨后對(duì)醫(yī)生發(fā)出建議，提醒他們關(guān)注Mangano的研究。但FDA并沒打算馬上針對(duì)Trasylol召開審議會(huì)，這么一等就是將近8個(gè)月。作為應(yīng)對(duì)，拜耳公司聘請(qǐng)了美國哈佛大學(xué)教授AlexanderWalker觀察近70,000例的臨床數(shù)據(jù)。然而，Walker的結(jié)果與Mangano基本一樣：使用Trasylol后，死亡和急性腎衰的風(fēng)險(xiǎn)增大。

2006年逍遙背后的把戲

冬去春來，在紐約長(zhǎng)島，Randone的病情不斷加重。

這是個(gè)“多米諾效應(yīng)”，腎臟停止工作，會(huì)影響到其他器官。他的臉如此腫大，甚至無法閉上眼睛。為保護(hù)眼角膜，Randone的眼睛被縫合關(guān)閉；由于血液循環(huán)不暢，他的雙腿也被截肢。在8個(gè)月的時(shí)間里，Randone被動(dòng)了19次手術(shù)。

Randone死于2006年8月。他的悲劇發(fā)生的實(shí)在是冤，因?yàn)橛衅渌麅蓚€(gè)藥物可被用于Randone的治療，這些藥物的成本僅為50美元，而Trasylol的費(fèi)用超過1000美元?！斑@些價(jià)廉的藥物與Trasylol一樣能有效止血，而且沒有太嚴(yán)重的副作用。”Mangano說。

Randone的家人隨即控告了拜耳公司，而那時(shí)恰逢拜耳公司利潤(rùn)創(chuàng)了紀(jì)錄，其中不乏Trasylol強(qiáng)勁的銷售貢獻(xiàn)。

Mangano的研究提示，數(shù)千名使用該藥的患者可能已經(jīng)死亡。2006年，Mangano向FDA專家委員會(huì)介紹了他的研究，那次會(huì)議由顧問委員會(huì)主任、心臟科醫(yī)生希亞特（WilliamHiatt）博士主持。Mangano要求顧問委員會(huì)審查其觀察數(shù)據(jù)，并明確表示該藥具有明顯的風(fēng)險(xiǎn)，希望委員會(huì)仔細(xì)審核，建議FDA對(duì)該藥下禁令。

Mangano的研究并沒有得到專家委員會(huì)的認(rèn)同，因?yàn)镸angano研究只是根據(jù)醫(yī)院的記錄作統(tǒng)計(jì)，而不是按醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)，即以安慰劑為對(duì)照來觀察Trasylol的療效。

同樣在那次會(huì)議上，拜耳公司沒有如實(shí)向?qū)＜椅瘑T會(huì)披露其委托哈佛大學(xué)Walker臨床試驗(yàn)結(jié)果。“他們聲稱這些數(shù)據(jù)還未準(zhǔn)備好供審查，還有很多理由無法公布數(shù)據(jù)，究竟是什么理由我不清楚，也不便推測(cè)?，F(xiàn)實(shí)的情況是，我們沒有得到該看到的數(shù)據(jù)?！毕喬刈C實(shí)FDA專家委員會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果一無所知，于是他們投票贊成讓Trasylol保留在市場(chǎng)上。

隨后一周，Walker向FDA爆料，說拜耳公司未能披露他的研究報(bào)告。FDA馬上作出反應(yīng)，再次就該藥的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)醫(yī)生發(fā)出警告。但專家委員會(huì)再次舉行的審議會(huì)則是在一年之后，又給了拜耳公司一年的時(shí)間。

直至2007年11月，美國、加拿大、德國、西班牙相繼暫停了Trasylol的上市銷售，因?yàn)榧幽么箐滋A健康研究所的一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究臨床試驗(yàn)（BART）顯示，使用抑肽酶可增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。拜耳公司也于2007年11月5日宣布，暫停Trasylol在全球的上市銷售。

在世界范圍內(nèi)，已有超過450多萬人使用過該藥，其中有三分之一是美國人。Mangano表示，F(xiàn)DA應(yīng)該在兩年前當(dāng)他的研究發(fā)表時(shí)就讓Tra鄄sylol撤市。“在我的臨床研究發(fā)表到去年11月5日該藥撤市期間，大約有43.1萬患者接受該藥，有22,000人死亡?！彼烙?jì)，該藥撤市每推遲一個(gè)月，大約會(huì)增加死亡者1000人。

相關(guān)鏈接

1.國家食品藥品監(jiān)管局對(duì)抑肽酶注射劑采取了什么措施？

國家食品藥品監(jiān)管局對(duì)抑肽酶注射劑安全性進(jìn)行了全面評(píng)估，認(rèn)為繼續(xù)使用抑肽酶注射劑的風(fēng)險(xiǎn)大于效益，為保障公眾用藥安全，在2007年12月17日發(fā)出通知，決定暫停抑肽酶注射劑在我國的銷售和使用。

2.抑肽酶注射劑在我國的上市情況如何？

抑肽酶注射劑在我國上市的劑型有注射用無菌粉末和注射液，國內(nèi)持有該品種批準(zhǔn)文號(hào)的生產(chǎn)企業(yè)共20家，無進(jìn)口品種。拜耳公司的抑肽酶注射液未在我國銷售。