中醫(yī)古籍

  • 慢性髓性白血病:靶向治療應(yīng)用如火如荼

    二十世紀(jì)末,甲磺酸伊馬替尼(伊馬替尼)在慢性髓性白血病(CML)治療領(lǐng)域獲得的巨大成功,引發(fā)了針對CML致病基因產(chǎn)物——BCR-ABL融合蛋白及其下游信號傳導(dǎo)旁路的小分子藥物的研發(fā)和應(yīng)用的蓬勃發(fā)展。在本屆年會上,有關(guān)CML的內(nèi)容依然延續(xù)著與往年相似的主題——靶向治療。

    ABL激酶抑制劑治療CML的進(jìn)展

    美國圣弗朗西斯科加州大學(xué)Shah教授介紹了先后問世的三代ABL激酶抑制劑治療CML的最新結(jié)果。

    IRIS研究顯示,伊馬替尼400mg/d一線治療初發(fā)CML慢性期患者,6年間仍可獲持久療效:完全遺傳學(xué)緩解(CCR)率達(dá)82%,疾病進(jìn)展率和毒副作用發(fā)生率逐年下降,預(yù)計(jì)6年總生存率為88%。但特別值得關(guān)注的是,少數(shù)患者發(fā)生了臨床耐藥(包括原發(fā)和繼發(fā)耐藥)。耐藥主要源于伊馬替尼不能有效抑制BCR-ABL激酶的活性,機(jī)制包括血藥濃度偏低、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(如hOCT1)基因表達(dá)降低或活性減弱、BCR-ABL激酶結(jié)構(gòu)域突變妨礙伊馬替尼與之有效結(jié)合、BCR-ABL基因擴(kuò)增或過表達(dá)以及Ph染色體克隆演變等。另外,與BCR-ABL無關(guān)的機(jī)制也參與引發(fā)耐藥。

    兩年來,以達(dá)沙替尼、尼羅替尼和bosutinib為代表的第二代ABL激酶抑制劑給伊馬替尼耐藥患者帶來了福音。分別于2006年和2007年獲得美國FDA批準(zhǔn)的達(dá)沙替尼和尼羅替尼可使約半數(shù)伊馬替尼耐藥和不能耐受的CML慢性期患者達(dá)CCR,正處于臨床試驗(yàn)階段的bosutinib也可使上述患者獲得30%的CCR率。但第二代ABL激酶抑制劑對T315I型突變耐藥無效。

    第三代ABL激酶抑制劑(如Aurora激酶抑制劑VX680、PHA739358和XL228)成功克服了T315I型突變耐藥,Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)已獲得了令人鼓舞的結(jié)果。

    盡管如此,患者對第二代ABL激酶抑制劑繼發(fā)耐藥的發(fā)生率較高且出現(xiàn)較早,進(jìn)展期患者尤為明顯。聯(lián)合第二代和第三代ABL激酶抑制劑(如達(dá)沙替尼聯(lián)合VX680)作為相應(yīng)對策的臨床試驗(yàn)正在設(shè)計(jì)中。鑒于達(dá)沙替尼和尼羅尼替比伊馬替尼具有更高的抑制BCR-ABL激酶的活性,美國M.D.Anderson癌癥中心近期進(jìn)行了將兩藥分別作為初發(fā)CML慢性期患者一線治療的小規(guī)模前瞻性研究,獲得了令人驚喜的結(jié)果:在治療12個(gè)月內(nèi),達(dá)沙替尼(100mg,每日1次或50mg,每日2次)和尼羅替尼(400mg,每日2次)均獲得了100%的CCR率,顯著高于伊馬替尼400mg/d和800mg/d的歷史對照。

    CML治療中的分子學(xué)監(jiān)測

    澳大利亞醫(yī)學(xué)與獸醫(yī)科學(xué)研究所Branford教授著重講述了CML治療中分子學(xué)監(jiān)測的指標(biāo)和臨床意義。

    采用實(shí)時(shí)定量PCR方法監(jiān)測外周血BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平,對判斷靶向藥物的療效和預(yù)后有重要價(jià)值。IRIS研究證實(shí),初發(fā)CML慢性期患者伊馬替尼治療1年內(nèi)獲得主要分子學(xué)緩解(MMR)預(yù)示著5年內(nèi)不會發(fā)生疾病進(jìn)展。有研究顯示,干擾素治療失敗的慢性期患者在經(jīng)伊馬替尼治療獲得CCR后,1年內(nèi)達(dá)MMR與持久的CCR相關(guān):不可測得BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本者無一喪失CCR,相反,30%檢測到BCR-ABL者陸續(xù)喪失了CCR。另外,分子學(xué)療效反應(yīng)著細(xì)胞遺傳學(xué)療效。在伊馬替尼治療中,骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)評估在患者獲得MMR后即不再重要,未獲MMR或喪失MMR者方須常規(guī)進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)分析。

    BCR-ABL激酶區(qū)突變篩查是分子學(xué)監(jiān)測的另一項(xiàng)指標(biāo),可為早期發(fā)現(xiàn)ABL激酶抑制劑耐藥和指導(dǎo)后續(xù)治療提供重要依據(jù)。值得注意的是,伊馬替尼治療中出現(xiàn)的突變類型與CML疾病轉(zhuǎn)化的趨勢相關(guān)(E255K和T315I具有高度的疾病轉(zhuǎn)化傾向),也是選擇第二代或第三代ABL激酶抑制劑的關(guān)鍵性參數(shù):非T315I型突變可選用第二代,否則宜嘗試第三代。最新的研究揭示,不同的突變類型對達(dá)沙替尼和尼羅替尼的反應(yīng)也存在著差異。

    CML急變的生物學(xué)機(jī)制

    美國Fred Hutchinson癌癥研究中心Radich教授闡述了當(dāng)前認(rèn)識到的導(dǎo)致CML急變的生物學(xué)機(jī)制,如BCR-ABL直接誘發(fā)基因損傷和不穩(wěn)定、染色體畸變、致癌和抑癌基因突變、基因和信號旁路調(diào)節(jié)異常等。

    近年的研究發(fā)現(xiàn),SOCS2和PRAME基因、Wnt/b-catenin旁路以及微小RNA(miRNA)表達(dá)水平的改變在CML發(fā)生疾病進(jìn)展中發(fā)揮了作用。

    Radich教授最后強(qiáng)調(diào),尋找“疾病進(jìn)展基因”是很困難的,一旦發(fā)生急變,目前任何治療(包括第二代或第三代ABL激酶抑制劑和異基因造血干細(xì)胞移植)的效果都遠(yuǎn)不如人意,因此,要特別重視CML疾病早期的有效控制,以防止急變的來臨。

    縱觀本屆年會,各種分子靶向藥物治療的相關(guān)研究遍及CML的整個(gè)領(lǐng)域,研究的主流為重視疾病早期的有效控制、治療中的分子學(xué)監(jiān)測和耐藥以及耐藥后更強(qiáng)、更新的靶向藥物的合理應(yīng)用。

更多中藥材
  • 國人一直對滋補(bǔ)類的中藥非常感興趣，這個(gè)深究起來也說不清楚從何開始又因何開始，也許是覺得力不從心的時(shí)候太多了吧，很多人知道虛了要滋補(bǔ)，不過還是要讓醫(yī)生幫忙診斷確認(rèn)一下比較好；那么確認(rèn)是虛的話該如何滋補(bǔ)呢，藥酒就是一個(gè)好法子，今天就給大家介紹兩......
  • 懷孕的過程是非常辛苦的，不僅是身材會發(fā)生很大的變化，孕婦也會出現(xiàn)很多不舒服的癥狀，尤其是在孕早期，大部分的女性都會出現(xiàn)不想吃飯或者是嘔吐等一系列不舒服的情況，這時(shí)候就更加要注意孕婦的飲食，尤其是帶有藥性的食物；螺旋藻大家都聽說過，那么螺旋藻......
  • 螺旋藻(Spirulina)是一種低等的水生植物，螺旋藻是迄今為止發(fā)現(xiàn)的營養(yǎng)最豐富,最均衡的保健食品之一,以天然螺旋藻為原料制作出來的螺旋藻精片是最好的,螺旋藻對人體保健很有幫助,高蛋白含量,富含多種氨基酸，那么，螺旋藻的功效與作用具體有哪......
  • 1.老人老人服用螺旋藻，45%是針對特定病癥，28%用來保持身體健康的良好的精神，12%用來作為營養(yǎng)補(bǔ)充。在針對特殊病癥的人中，22%為了增加血糖，15%為了保護(hù)眼睛，14%則為解除便秘。2.嬰幼兒聯(lián)合國提出： 2000 年世界母乳喂養(yǎng)率應(yīng)......
  • 牙疼不是病，疼起來要人命，一般牙齒如果不是因?yàn)辇x齒引起的牙痛，就是上火引起的牙疼，牙疼是很讓人煩惱的，吃不下東西，陣陣疼痛讓我們的心情也變的特別的焦躁，很多時(shí)候吃藥都不管用，老是吃止疼藥對身體也不好，所以想要通過中藥來解決，那么上火牙痛吃什......