我國藥學(xué)專家研究發(fā)現(xiàn)M3R/IKM3為心律失常藥物干預(yù)新調(diào)控點

由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)家楊寶峰教授領(lǐng)銜完成的國家自然科學(xué)基金課題——“心源性猝死發(fā)生及藥物干預(yù)新調(diào)控點研究”，日前獲黑龍江省科技進步一等獎。此項研究首次發(fā)現(xiàn)激動心臟乙酰膽堿受體亞型M3R/IKM3為缺血性心律失常藥物干預(yù)的新調(diào)控點，具有抗缺血性心律失常的作用；心肌M3受體與間隙連接蛋白43（Cx43）存在結(jié)構(gòu)性“孿生”關(guān)系，兩者間在心肌缺血時的相互調(diào)節(jié)，成為藥物治療缺血性心律失常的重要靶點。

近年來，我國心源性猝死的發(fā)生率逐年增加，而引發(fā)猝死的主要原因為心肌梗死、心衰及長QT間期延長綜合征。其中，由缺血性心臟病引起的心源性猝死發(fā)生率為80%。本課題立項之初，就針對當前學(xué)術(shù)界在心源性猝死研究上的難點、熱點問題，從受體、離子通道、心肌細胞間信號、神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)、信號傳導(dǎo)通路等方面進行了多層次、多角度、全方位的探索。

在楊寶峰教授帶領(lǐng)下，課題組首先制成大鼠心肌缺血模型，從中發(fā)現(xiàn)激動心受體亞型M3/IKM3可抑制心肌缺血和心肌細胞凋亡，能有效保護心肌，同時能降低心肌缺血所致的嚴重心律失常。課題組通過免疫組化、激光共聚焦顯微鏡等一系列先進的實驗技術(shù)，首次證實M3受體與細胞連接蛋白43存在結(jié)構(gòu)性共定位關(guān)系，在心肌缺血時，M3受體與連接蛋白43之間的關(guān)系被損害，而心肌缺血改善時，M3受體與連接蛋白43關(guān)系就會修復(fù)。

以往的研究發(fā)現(xiàn)，快速激活延遲整流鉀電流（Ikr）是維持細胞正常功能的重要電流，同時也是抗心律失常藥物作用的最佳靶點，而HERG基因為編碼Ikr的基因，當HERG通道發(fā)生變異或功能異常，就會導(dǎo)致心律失常，產(chǎn)生長QT綜合征（LQTS），這是導(dǎo)致心源性猝死的重要因素。據(jù)此，課題組應(yīng)用分子克隆等生物學(xué)技術(shù)，結(jié)合膜片鉗實驗方法，對HERG通道的特性進行了全面研究，同時觀察了在缺血及高糖、低糖代謝紊亂條件下HERG通道的改變，確定了藥物對其調(diào)控的特性。研究者發(fā)現(xiàn)，幾乎各類抗心律失常藥均作用于HERG通道，使通道變異，并抑制蛋白表達，導(dǎo)致藥物失去作用。

課題組還發(fā)現(xiàn)，As2O3誘發(fā)長QT綜合征導(dǎo)致惡性心律失常發(fā)生，而酸度變化是缺血性心律失常的重要影響因素——酸化時HERG通道發(fā)生變化，導(dǎo)致心肌缺血時很多藥物對其作用出現(xiàn)差異，如抗心律失常藥物奎尼丁、阿齊利特在缺血時對HERG通道失去調(diào)控，而多非利特仍具有抑制效果，這就合理地解釋了臨床上奎尼丁、阿齊利特對缺血性心律失常療效不佳而多非利特仍然有效的原因，科學(xué)地解答了困擾臨床和藥理學(xué)界多年的困惑。此外，該研究證實，糖尿病患者之所以出現(xiàn)長QT綜合征，正是由HERG通道變異或功能下調(diào)而引起。

專家評價指出，本項研究建立了以HERG鉀離子通道為靶點，結(jié)合功能基因組學(xué)評價抗心律失常藥物及非心血管藥物的技術(shù)平臺，為研究安全有效的抗心律失常新藥及指導(dǎo)臨床用藥開展了原創(chuàng)性工作，推動了功能基因組學(xué)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用和發(fā)展。