抗乙肝病毒藥物治療更趨細化

第十七屆亞太地區(qū)肝病年會(APASL2007)3月27~30日在日本京都召開。這一由日本肝臟學會主辦的學術會議主題是"病毒性肝炎和肝細胞癌在亞洲"，吸引了我國（包括臺灣、香港、澳門在內）、韓國、日本以及澳大利亞等亞太地區(qū)的眾多肝病防治專家學者參會。據初步了解，我國約有500多名專家學者參會，數十位專家在大會、分會上做了學術報告，進行書面論文交流的人數更多。記者在大會現場就乙肝治療的最新研究進展采訪了相關肝病專家。

年會上廣受關注的美國肝病研究協會（AASLD）2007版《慢性乙肝防治指南》（簡稱《指南》），對各種抗乙肝病毒藥物的應用提供了詳細和最新的推薦建議。與會學者表示——會上交流的眾多研究報告也表明——在抗乙肝病毒治療藥物種類增加的同時，對藥物的應用選擇也在逐漸細化。

藥物種類增多治療選擇應謹慎

近年來，我國臨床對慢性乙肝的治療已取得明顯進步，從過去常見的對癥治療（如降酶保肝療法）逐漸轉變?yōu)橐钥挂腋尾《局委煘橹鞯木C合治療。采訪中，來自北京、深圳等地的與會學者表示，陸續(xù)研制出來的抗乙肝病毒藥物中，已經形成了常規(guī)或長效干擾素（如聚乙二醇化干擾素）和核苷（酸）類似物兩大類可供選擇。也正是可供選擇的藥物種類的增多，如核苷類似物已有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定4種藥物上市，而它們對于慢性乙肝治療相應指標的改善程度以及耐藥發(fā)生情況都存在差別，從而使臨床合理應用抗病毒藥物產生諸多新的困惑。

他們指出，現在，越來越多的慢性乙肝抗病毒治療研究結果發(fā)表在國內外各種學術期刊上，但由于種種原因，包括相關制藥企業(yè)的片面化宣傳，這些研究結論或多或少地存在著偏倚現象。另外，雖然不同研究對各種抗病毒藥物之間進行過一些療效和安全性的比較，但每項研究針對的治療人群與其他類似研究之間存在生物學差異，研究方法也有差別，如對耐藥的定義、檢測方法、治療觀察終點等，這樣導致不同研究之間出現相互沖突性的結論也在所難免。例如，本屆年會上一些研究報告都突出了各自研究藥物（各種干擾素或核苷類似物）的應用優(yōu)勢，但不同研究的數據之間不能直接比較，將它們綜合起來看，確實難以確定哪種選擇方式就一定是最合理的。他們強調，“既要抗病毒能力強，HBeAg血清轉換率高，又要服用方便，耐藥率低，毒副作用小且價格很便宜，這樣理想的藥物，現在還沒有面市呢。”

學者們表示，醫(yī)生和患者都希望有非常理想的治療方案來解決問題，可現實情況與這些愿望有很大差距，正因為如此，首診醫(yī)生才應根據患者的具體情況來謹慎確定個體化的治療方案。選用依據最好有來自循證醫(yī)學證據的支持，同時也要考慮藥物價格因素以及費用負擔方式的差異（如醫(yī)療保險、公費醫(yī)療、自費等）。慢性乙肝的抗病毒治療需要長期服藥，療程至少1年，常達3～5年或更長，在這種情況下藥物價格對患者選用藥物的制約性就容易表現出來。例如，當前的拉米夫定已被列入國內絕大多數省市的基本藥物目錄，患者可以從醫(yī)保中支付，因而應用量最多，甚至不是適應證的非活性HBsAg攜帶者也接受該藥治療，這有可能導致YMDD耐藥病毒株的泛濫；而非醫(yī)保支付的藥物，即使有明顯的應用優(yōu)勢，也可能因為費用負擔過重而遭放棄。

注重參考AASLD新《指南》

臺灣成功大學醫(yī)院的張定宗教授和香港大學瑪麗醫(yī)院醫(yī)學部主任黎青龍教授均表示，目前來說，AASLD2007版《指南》是國際上慢性乙肝治療領域最新的診療規(guī)范性指導文件，吸納了當前臨床相關研究的最新進展和成果，具有較高的參考價值。

耐藥變異一直困擾著長期服用核苷類似物的抗病毒治療。乙肝病毒對核苷類似物的耐藥性是多種因素作用的結果，耐藥變異的產生與治療前的乙肝病毒水平、病毒抑制速度、療程以及過往核苷類似物治療史等因素有關。耐藥不但會降低當前使用藥物的療效，還可能導致與其他核苷類似物的交叉耐藥，從而可能會削弱今后可供選擇的藥物療效，令乙肝的后續(xù)治療變得更復雜。新近，已有報道稱接受不同核苷類似物序貫治療的患者可出現多重耐藥株。

該《指南》明確，耐藥率高的拉米夫定不宜優(yōu)先用于長期治療方案，而恩替卡韋片由于其強效抑制病毒和低耐藥率的特性而被推薦為一線藥物。目前已對多種不同的抗HBV聯合治療方式進行了評估，但發(fā)現在誘導持久應答方面沒有任何一種聯合治療方式明顯優(yōu)于單一治療。雖然研究顯示數種聯合治療方式可減少拉率，但對于單一使用時耐藥率本來就很低的藥物而言，并無資料證明聯合用藥能進一步減少其耐藥率?！吨改稀方ㄗh，對于核苷初治患者，從治療一開始就要優(yōu)先選用抗病毒能力強、耐藥率低的藥物，并應當確保服藥的依從性，從而減少耐藥發(fā)生率。

該《指南》同時認為，試圖以乙肝病毒完全清除作為治療終點不太現實。在檢測方面，該《指南》強調，與單次測定的HBVDNA值相比，動態(tài)監(jiān)測HBVDNA水平對預測病情和決定是否給予抗病毒治療更為重要。另外，抗病毒治療過程中的病情監(jiān)測也非常重要。采用常規(guī)干擾素治療時，應每4個星期檢查一次外周血細胞計數和肝功能，每12個星期檢查促甲狀腺激素（TSH）和HBVDNA水平，治療前HBeAg陽性者還需每24個星期復查是否發(fā)生。

HBeAg血清學轉換。在療程結束后24個星期內，最好每12個星期對上述各種指標進行復查。核苷類似物治療時，應每12個星期監(jiān)測肝功能，每12～24個星期復查HBVDNA，HBeAg陽性者在治療期間還需每24個星期檢查是否發(fā)生HBeAg血清學轉換。接受阿德福韋治療者，最好每12個星期檢查一次血清肌酐。對于HBeAg陰性且PCR法檢測HBVDNA持續(xù)陰性的患者，則推薦每6～12個月檢查HBsAg變化情況。

我國暫不修訂相關指南

我國著名肝病學專家、上海華山醫(yī)院翁心華教授表示，國際上的慢性乙肝防治指南更新，可以有效地推廣臨床上獲取的新成果，產生更多防治乙肝的新觀點和新思路，但每一指南的制定和修改，都需要考慮到本國的臨床實際。雖然AASLD2007版《指南》較既往版本做了很多修訂，但我國于2005年12月推出的相關指南是許多專家長時間的努力結果，對我國的乙肝防治具有相當重要的指導意義，而推廣它需要一個過程，所以，短時間內不可能對其進行修訂。但我國的相關專家會密切關注國際上乙肝防治相關指南的修訂情況，密切跟蹤國際上重要的臨床研究進展，并將它們作為臨床診療的參考。