循證藥學(xué)在中藥評(píng)價(jià)中大有可為

關(guān)鍵詞解析■

循證醫(yī)學(xué)(EBM)：是20世紀(jì)70年代后期開始形成和發(fā)展起來的、派生于臨床流行病學(xué)的一門新興學(xué)科。循證醫(yī)學(xué)是遵循科學(xué)依據(jù)的醫(yī)學(xué)，提倡在個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和已存在的客觀科學(xué)依據(jù)基礎(chǔ)上作出醫(yī)療決策，倡導(dǎo)結(jié)合個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和研究依據(jù)(指臨床研究依據(jù))處理患者。它對(duì)醫(yī)學(xué)教育、醫(yī)學(xué)信息研究、藥學(xué)等領(lǐng)域也產(chǎn)生了巨大影響，目前已形成了系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)專業(yè)群，諸如循證醫(yī)療、循證決策、循證內(nèi)科、循證藥學(xué)等。

循證藥學(xué)(ESP)：作為循證醫(yī)學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的延伸，循證藥學(xué)意為以證據(jù)為基礎(chǔ)的藥學(xué)，即“遵循證據(jù)的藥學(xué)”，是指臨床藥師搜集、評(píng)價(jià)科研證據(jù)(文獻(xiàn))，評(píng)估其在制訂治療方案中的作用，并以此做出臨床藥物治療決策的臨床實(shí)踐方法。循證藥學(xué)是貫穿藥學(xué)研究和實(shí)踐的決策方法之一，已在藥學(xué)領(lǐng)域中諸多方面發(fā)揮指導(dǎo)作用。

循證藥學(xué)對(duì)藥物的療效及安全性研究證據(jù)有一套嚴(yán)格的分級(jí)和評(píng)價(jià)體系，療效評(píng)價(jià)注重終點(diǎn)指標(biāo)和生存質(zhì)量，強(qiáng)調(diào)從臨床有效性、安全性、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、倫理學(xué)等方面綜合評(píng)價(jià)醫(yī)療干預(yù)措施的臨床療效，其原理和方法已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的廣泛接受和認(rèn)可。

日本的小柴胡湯事件、歐洲的馬兜鈴酸事件、新加坡和馬來西亞的黃連事件……近年來，不斷出現(xiàn)的中藥毒性事件使人們對(duì)中藥的安全性產(chǎn)生了懷疑，影響了中醫(yī)藥走向世界。這些事件固然與中藥自身的毒副作用相關(guān)，但也有些是由于采用西醫(yī)藥的療效判定方法來評(píng)價(jià)中藥造成的。因此，開展中藥中毒譜研究和中藥復(fù)方安全性評(píng)價(jià)研究是當(dāng)前現(xiàn)代中藥研究的重要內(nèi)容。目前迫切需要借鑒現(xiàn)代中藥安全性與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的新思路、新方法和新技術(shù)，建立既能體現(xiàn)中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)和特色又與國際接軌的中藥安全性與有效性的評(píng)價(jià)方法體系。近年來的研究探索表明，循證藥學(xué)在這方面大有可為。

循證藥學(xué)符合中藥特點(diǎn)

近年來，我國制定了新藥臨床試驗(yàn)的“隨機(jī)、雙盲、對(duì)照和多中心”的規(guī)范要求，這對(duì)中醫(yī)藥療效和安全性的客觀評(píng)價(jià)無疑起到了很大的促進(jìn)作用。但是由于歷代流傳下來的方藥和近現(xiàn)代開發(fā)的中醫(yī)藥產(chǎn)品成千上萬，很難一一對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格而規(guī)范的臨床試驗(yàn)，也很難按照“隨機(jī)、雙盲、對(duì)照和多中心”的原則，對(duì)其逐一進(jìn)行臨床驗(yàn)證和評(píng)價(jià)，因此必須及早建立客觀規(guī)范的中藥安全性與有效性評(píng)價(jià)方法體系。

20世紀(jì)80年代以來出現(xiàn)的循證藥學(xué)為實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)提供了可能。以往，藥物的療效及安全性評(píng)價(jià)多以經(jīng)驗(yàn)和推論為基礎(chǔ)，即根據(jù)某一藥物對(duì)某些臨床指標(biāo)的作用(通常不包括預(yù)后指標(biāo))，如血壓、血液流變學(xué)指標(biāo)、血液生化指標(biāo)或某些臨床癥狀、體征的改善來推斷其對(duì)某些疾病的療效。而這種以近期臨床指標(biāo)為療效標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)模式不能夠體現(xiàn)中藥多影響終點(diǎn)指標(biāo)和生存質(zhì)量的作用特點(diǎn)。

與此不同，循證藥學(xué)的療效評(píng)價(jià)注重終點(diǎn)指標(biāo)和生存質(zhì)量，認(rèn)為近期療效和證候的消退只能反映療效的一個(gè)側(cè)面，長(zhǎng)期的預(yù)后隨訪和終點(diǎn)指標(biāo)(死亡率或重大臨床事件的發(fā)生率)才能反映療效的全面性。循證模式在對(duì)藥物進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，多采用以預(yù)后指標(biāo)為終點(diǎn)的多中心、大規(guī)模、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且盡可能對(duì)臨床研究資料進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

“中醫(yī)藥療效及安全性基本問題研究”是我國“十五”國家科技攻關(guān)項(xiàng)目，解放軍302醫(yī)院全軍中藥研究所承擔(dān)的子課題——“中成藥安全性評(píng)價(jià)的示范研究:大黃不良反應(yīng)與其復(fù)方制劑安全性的示范研究”，運(yùn)用循證藥學(xué)原則，整理分析大黃及其他主含蒽醌類的藥材及復(fù)方制劑在臨床上治療肝病、腎病、腸道疾病的病例或文獻(xiàn)報(bào)道，并進(jìn)一步進(jìn)行薈萃分析及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，客觀評(píng)價(jià)大黃及其他主含蒽醌類的藥材及復(fù)方制劑的安全性和有效性。該研究成果說明將循證藥學(xué)引入中藥研究切實(shí)可行。

因而，建立一條以循證藥學(xué)原則為基礎(chǔ)，藥物安全性和有效性評(píng)價(jià)為核心，合理用藥與提高療效為主要目標(biāo)，觀察法、實(shí)驗(yàn)法和數(shù)理法相結(jié)合，回顧性與前瞻性研究相結(jié)合，臨床與科研相結(jié)合的新型規(guī)范的中藥安全性和有效性評(píng)價(jià)方法體系，無論是在臨床保障患者身體健康，增加臨床合理用藥，還是在豐富完善中醫(yī)藥學(xué)術(shù)，發(fā)展中醫(yī)藥學(xué)，促進(jìn)中醫(yī)藥與國際藥學(xué)相互接軌方面，都具有重要意義。

中藥循證研究的常用方法

除大規(guī)模的回顧性調(diào)查研究外，目前循證藥學(xué)的非臨床系統(tǒng)研究方法主要有以下幾種。

薈萃（Meta）分析：根據(jù)循證藥學(xué)的原則，對(duì)回顧性調(diào)查研究收集到的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行篩選、甄別與認(rèn)定，通過進(jìn)行系統(tǒng)Meta分析，總結(jié)分析中藥臨床不良反應(yīng)的發(fā)生原因、解救的方法、臨床救治的合理性和有效性；并把分析得出的結(jié)果進(jìn)行多因素統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，根據(jù)分析的結(jié)果與因素之間的依存關(guān)系，建立回歸方程，根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行多元線性回歸、多元逐步回歸、Logistic回歸分析；通過數(shù)理分析，研究不良反應(yīng)和中藥之間的因果關(guān)系，探討各個(gè)因素對(duì)結(jié)果作用的大小和方向，分析不良反應(yīng)的發(fā)生原因及作用機(jī)制。此外，客觀分析評(píng)價(jià)目前常用中藥的安全性及有效性評(píng)價(jià)方法，總結(jié)分析其優(yōu)點(diǎn)和不足，提出改進(jìn)方案。

中國循證醫(yī)學(xué)中心的劉建平等運(yùn)用循證藥學(xué)的理念，通過回顧性調(diào)查研究，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了草藥葉下珠對(duì)慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的療效。通過對(duì)有關(guān)葉下珠的219篇文獻(xiàn)的Meta分析，發(fā)現(xiàn)葉下珠對(duì)清除HBV標(biāo)志物和恢復(fù)肝臟功能可能有效，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)葉下珠與世界公認(rèn)的治療乙型肝炎的藥物干相似的抗病毒作用。此外，葉下珠與干擾素聯(lián)合用藥清除血清HBeAg和HBVDNA的效果優(yōu)于單用干擾素治療，提示應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)進(jìn)一步的試驗(yàn)以證實(shí)其療效。同時(shí)他還提出，葉下珠治療慢性乙型肝炎臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量有待提高;評(píng)價(jià)葉下珠治療慢性HBV感染的療效尚需要進(jìn)行嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、大樣本的雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，測(cè)量的結(jié)果應(yīng)當(dāng)包括病毒學(xué)改變、肝臟病理學(xué)和終點(diǎn)事件；長(zhǎng)期的副性事件需要用標(biāo)準(zhǔn)化的、有效的報(bào)告系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：對(duì)于不良反應(yīng)出現(xiàn)頻率高的藥物(包括單味藥、中成藥、中西合用制劑)應(yīng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，找出不良反應(yīng)發(fā)生的原因，重新評(píng)價(jià)其療效與安全性。具體來說，可從體外相互作用、理化反應(yīng)、指紋圖譜、主要藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)等方面進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，也可在經(jīng)循證藥學(xué)嚴(yán)格評(píng)價(jià)確證其臨床療效后，充分運(yùn)用基因組、蛋白質(zhì)組、生物信息學(xué)等現(xiàn)代先進(jìn)科技手段，探討中藥的整合作用，最終以“國際通用的醫(yī)學(xué)語言”闡明中藥，特別是復(fù)方中藥的作用機(jī)制。同時(shí)可以進(jìn)一步優(yōu)化處方，研發(fā)更安全、更有效的新型中藥制劑。

前瞻性臨床試驗(yàn)：藥物臨床試驗(yàn)是指為了評(píng)價(jià)藥物的療效和安全性，在人體(患者或健康志愿者)進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)和揭示試驗(yàn)用藥物的作用及不良反應(yīng)等。臨床流行病學(xué)認(rèn)為，大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照的前瞻性臨床試驗(yàn)(RCT)是評(píng)價(jià)一種治療措施的最佳方法，也是該療法有效性和安全性最可靠的依據(jù)。中醫(yī)專家寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)只有依靠RCT的嚴(yán)格驗(yàn)證，才能轉(zhuǎn)化為最佳的客觀證據(jù)。臨床試驗(yàn)是新藥研究開發(fā)的必經(jīng)階段，對(duì)評(píng)價(jià)新藥的療效和安全性起著無可替代的作用，其研究資料和結(jié)果是藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行新藥審批的重要內(nèi)容和關(guān)鍵依據(jù)。

在中醫(yī)藥研究中開展國際認(rèn)可的、高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，并且評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)以疾病終末事件發(fā)生為標(biāo)準(zhǔn)，此舉將最大限度地發(fā)揮中醫(yī)藥療效優(yōu)勢(shì)，有助于建立體現(xiàn)中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)和特色同時(shí)被國際認(rèn)可的療效和安全性評(píng)價(jià)體系，為中醫(yī)藥走向世界提供確鑿的科學(xué)證據(jù)。