帕金森病的藥物治療進(jìn)展

帕金森病(PD)是慢性、進(jìn)行性加重的神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病,中、老年起病,主要影響患者運(yùn)動(dòng)功能。盡管早在1817年James Parkinson就已首次描述了這種“震顫麻痹”,但迄今為止,對(duì)該病神經(jīng)生化和發(fā)病機(jī)制方面的研究仍未取得重大突破。盡管不同患者的疾病進(jìn)展差別很大,但在發(fā)病10~20年內(nèi),均會(huì)完全喪失運(yùn)動(dòng)功能,即便使用藥物治療也不能改變這種結(jié)局。

美國衣阿華大學(xué)醫(yī)學(xué)院Rodnitzky教授在北京醫(yī)院進(jìn)行了一次有關(guān)PD治療進(jìn)展的講座。

目前,在出現(xiàn)臨床癥狀之前或早期,采用多巴胺載體影像學(xué)以及功能影像學(xué)方法即可診斷PD,這為更早地進(jìn)行干預(yù),盡可能延緩疾病進(jìn)展和維持患者運(yùn)動(dòng)功能提供了可能。另外,除經(jīng)典的震顫、強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩?fù)?許多PD患者還表現(xiàn)出與黑質(zhì)或多巴胺系統(tǒng)不相關(guān)的癥狀,前者包括癡呆、行走中僵住、姿勢(shì)反射喪失、睡眠障礙、嗅覺減退、視覺障礙、疲勞、抑郁以及焦慮等。

PD發(fā)病機(jī)制

有關(guān)PD患者出現(xiàn)嗅覺損害的機(jī)制可能有三種,首先是外界環(huán)境中的毒物可能通過嗅覺通路侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。其次,由于原發(fā)性變性過程導(dǎo)致嗅球神經(jīng)元脫失和多巴胺減少(曾在嗅球發(fā)現(xiàn)Lewy小體)。最后,因?yàn)榇嬖谶\(yùn)動(dòng)功能受損,患者無法充分吸氣而使得嗅覺分辨受限。

關(guān)于PD發(fā)病機(jī)制可能是α-synuclein、Parkin、UCH-L1等11個(gè)基因與外界環(huán)境中的殺蟲劑和在農(nóng)村生活等因素的共同作用,導(dǎo)致蛋白沉積、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和細(xì)胞毒性等作用,最終造成細(xì)胞死亡(凋亡)。

可能對(duì)PD有效的藥物

美國國立衛(wèi)生研究院列出的有待研究證實(shí)的可能對(duì)PD具有神經(jīng)保護(hù)作用的物質(zhì)包括:咖啡(腺苷A2a受體拮抗劑)、輔酶Q10(抗氧化劑)、肉堿(生物能量和抗氧化劑)、雌激素(抗氧化劑?神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì))、GM-1神經(jīng)節(jié)苷酯(抗凋亡、抗細(xì)胞毒性和神經(jīng)營養(yǎng))、二甲胺四環(huán)素(抑制小膠質(zhì)細(xì)胞引起的炎性反應(yīng)和阻止凋亡瀑布)、尼古丁(抗氧化劑和抑制細(xì)胞毒性作用)、GPI-1485(neuroimmunophilin)(神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì))、雷沙吉蘭∕司來吉蘭(抗凋亡)和羅匹尼羅∕普拉克索(抗氧化∕抗凋亡∕抗谷氨酸)。雷沙吉蘭是第二代單胺氧化酶抑制劑,與司來吉蘭相比作用強(qiáng),并且因?yàn)椴淮x為苯丙胺衍生物,副作用小,還可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。

PD早期治療策略

PD的早期治療策略有以下三種:

①無功能障礙者服用司來吉蘭或雷沙吉蘭;

②出現(xiàn)輕度功能障礙時(shí)可用金剛烷胺、抗膽堿藥和雷沙吉蘭;

③運(yùn)動(dòng)功能中度或重度受損時(shí)則使用左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑。

早期使用左旋多巴的益處包括:該藥屬于最有效的緩解癥狀的藥物,相對(duì)容易滴定藥物劑量,發(fā)生低血壓、水腫和精神癥狀的幾率較低。

而早期應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑的好處則為:緩解癥狀的療效居中,可以延緩出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥(異動(dòng)癥和劑末現(xiàn)象),推遲左旋多巴的使用和可能延緩疾病進(jìn)展。

此外,對(duì)相對(duì)年輕的、沒有智能障礙且運(yùn)動(dòng)障礙輕微的患者建議采用多巴胺受體激動(dòng)劑,而對(duì)年齡較大、認(rèn)知功能減退并且運(yùn)動(dòng)障礙明顯的患者則推薦采用左旋多巴。