防治缺血性心腦血管疾病血小板靶向中藥值得期待

隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的加快，中藥有效成分及單體防治缺血性心腦血管疾病日益受到關(guān)注，尤其是靶向藥物的有效成分及單體的研究更是現(xiàn)代中藥研究的一個(gè)重要趨勢(shì)。由于血小板與多種復(fù)雜疾病的發(fā)生、進(jìn)展、愈后密切相關(guān)，其靶向藥物的研究有可能成為防治缺血性心腦血管疾病非常有前景的方向。

黃酮類

黃酮類化合物是植物界分布廣泛的一大類天然酚性化合物，具有多種生物活性，毒性較低，是研究和開(kāi)發(fā)利用的重點(diǎn)，在抗腦缺血及心肌缺血方面有重要作用。其機(jī)制與抗自由基、抗血小板聚集和抑制一氧化氮生成等有關(guān)。

紅花黃色素 紅花黃色素是菊科植物紅花的主要水溶性組分，屬查耳酮類成分。北京市心肺血管疾病研究所科研人員觀察到紅花總黃色素對(duì)3種不同濃度的血小板活化因子(3H-PAF)均有抑制作用，且呈量效關(guān)系。提示紅花總黃色素為PAF拮抗劑，能有效拮抗PAF活化血小板所致的兔血小板聚集，血小板5-羥色胺(5-HT)釋放及血小板內(nèi)Ca2+含量增加，與公認(rèn)的PAF受體拮抗劑銀杏內(nèi)酯作用相似。提示紅花黃色素可能通過(guò)抑制PAF致Ca2+內(nèi)流作用，抑制血小板活化。羥基紅花黃色素在紅花黃色素中含量最高，實(shí)驗(yàn)表明它也能抑制PAF與其受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。

異銀杏雙黃酮 異銀杏雙黃酮為銀杏葉所含的3種雙黃酮成分之一。有研究人員發(fā)現(xiàn)，體外不同劑量異銀杏雙黃酮能抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集，且能抑制膠原誘導(dǎo)的兔血小板變形，減慢聚集速度，降低聚集程度，使延遲相縮短，其低濃度效果較高濃度好。

葛根素 葛根素是從豆科植物野葛干燥根中分離純化得到的單一異黃酮成分，具有擴(kuò)張心腦血管、降低心肌耗氧、改善循環(huán)等作用。有研究發(fā)現(xiàn)，葛根素能明顯降低冠心病患者血漿中血栓素B2(TXB2)的生成，升高6-酮-前列腺素F1α(6-ke-to-PGF1α)，同時(shí)能降低血漿顆粒膜蛋白(GMP-140)表達(dá)，血小板聚集和黏附試驗(yàn)較治療前明顯改善。提示葛根素可通過(guò)調(diào)節(jié)TXA2/6-keto-PGF1α系統(tǒng)，降低血小板表面活性，來(lái)抑制血小板黏附和聚集。研究顯示，葛根素能降低房顫患者及不穩(wěn)定心絞痛患者血小板GMP-140表達(dá)和血漿假血友病因子(vWF)水平。提示減低血小板活化、抑制血小板聚集為葛根素活血化瘀作用機(jī)制之一，與阿司匹林、抵克力得作用相似，且毒副作用少。

燈盞花素 燈盞花素是菊科植物短葶飛蓬的干燥全草的黃酮類有效成分，具有降低腦血管阻力、抗血小板聚集、降低血漿纖維蛋白原含量和促進(jìn)纖溶活性的作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，其可改善心功能，降低心肌收縮力，減少耗氧，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)。燈盞花素能顯著抑制花生四烯酸(AA)、凝血酶、ADP及Ca2+載體A23187等多種誘導(dǎo)劑引起的健康人血小板聚集，呈劑量正相關(guān)性，且抑制后兩者引起的血小板5-HT釋放反應(yīng)及AA代謝過(guò)程。提示燈盞花素通過(guò)增加血小板內(nèi)cAMP生成，抑制Ca2+內(nèi)流發(fā)揮抗血小板聚集作用。

從以上研究可以看出，紅花原植物適應(yīng)性強(qiáng)，分布廣，易于栽培。紅花總黃色素的提取工藝簡(jiǎn)單，紅花黃色素，尤其是羥基紅花黃色素在紅花中含量高，溶解度好，如能開(kāi)發(fā)成新型心腦血管藥物，可望取得明顯的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。銀杏黃酮苷除抑制血小板聚集外，還具有擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)血脂、抗自由基等作用，在降低缺血性腦血管疾病危險(xiǎn)因素及缺血后腦保護(hù)方面具有一定價(jià)值，有望過(guò)渡到臨床研究應(yīng)用藥物。

萜類

萜類化合物自然界分布廣泛，由甲戊二羥酸衍生。具有降低膽固醇、抗炎、抗腫瘤等作用。抗血小板活性的作用也很強(qiáng)。

銀杏內(nèi)酯 銀杏內(nèi)酯是銀杏葉提取物的主要成分之一。研究證明，銀杏內(nèi)酯對(duì)PAF受體具有強(qiáng)大的特異性抑制作用，能高度選擇性拮抗PAF誘導(dǎo)的血小板聚集。PAF是最強(qiáng)的血小板聚集誘導(dǎo)劑。研究表明，銀杏內(nèi)酯拮抗PAF的作用機(jī)制在于抑制PAF與血小板膜受體結(jié)合，阻斷血小板活化。其中以銀杏內(nèi)酯B的抗PAF作用最強(qiáng)，IC50值最小。離體和活體實(shí)驗(yàn)表明，銀杏內(nèi)酯B能完全阻止PAF引起的家兔、大鼠和人血小板的聚集。此外銀杏內(nèi)酯具有明顯的心腦組織缺血后的保護(hù)作用，尤其對(duì)于腦組織。因此銀杏內(nèi)酯具有很高的開(kāi)發(fā)利用價(jià)值。

丹參酮 丹參酮是鼠尾草植物丹參根莖中的主要脂溶性活性物質(zhì)。第一軍醫(yī)大學(xué)科研人員研究表明，丹參酮ⅡA能降低ADP和凝血酶激活的SD大鼠全血血小板膜黏附分子CD41及CD62P表達(dá)，減少心律失常的發(fā)生。丹參酮ⅡA磺酸鈉是丹參酮ⅡA的水溶性衍生物，能劑量依賴性抑制凝血酶誘導(dǎo)的人血小板表面CD62P的表達(dá)，降低血小板黏附性，抑制血小板聚集。也可能通過(guò)抑制血小板激動(dòng)蛋白激活Mg2+-ATP酶活力，從而體現(xiàn)其抑制血小板功能的作用。通過(guò)形態(tài)學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，丹參酮對(duì)腦缺血損傷模型中的大鼠神經(jīng)細(xì)胞具有明顯保護(hù)作用，對(duì)自由基、咖啡因及NMDA毒性損傷也具有保護(hù)作用。

三七總皂苷 三七總皂苷為從中藥三七的干燥根莖中提取出的主要活性成分，屬于三萜皂苷。實(shí)驗(yàn)表明，三七總皂苷能抑制膠原誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集及血小板5-HT的釋放。臨床研究也表明，三七總皂苷可降低急性缺血性腦血管病患者的血小板活化功能，并可通過(guò)阻斷鈣通道，抗自由基損傷，改善微循環(huán)等發(fā)揮腦保護(hù)作用。

由以上研究可以看出，萜類化合物主要通過(guò)特異性拮抗PAF、降低血小板黏附性，抑制血小板活化和釋放，平衡TXA2/6-keto-PGF1α系統(tǒng)等環(huán)節(jié)拮抗血小板活性。此外還具有心腦組織缺血后的保護(hù)作用，值得深入研究。

有機(jī)酸類

丹參素 丹參素為丹參的主要水溶性成分。體外能明顯抑制凝血酶和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。應(yīng)用熒光偏振技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，丹參素可糾正血小板分子缺陷，明顯增加血小板膜流動(dòng)性。明顯抑制ADP誘導(dǎo)的大鼠血小板體外聚集活性，延長(zhǎng)電刺激大鼠頸總動(dòng)脈后血栓形成時(shí)間，降低血液“濃、黏、聚、凝”狀態(tài)，具有良好的活血化瘀作用。為了進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新藥，有研究者合成了8種丹參素衍生物，發(fā)現(xiàn)體外能顯著抑制ADP誘導(dǎo)的家兔血小板聚集，作用較丹參素強(qiáng)。

丹酚酸 丹酚酸是從丹參中提取出的一種水溶性成分。丹酚酸A的半合成品乙酰丹酚酸A體外和半體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，能抑制AA、ADP、膠原和凝血酶多種誘導(dǎo)劑所致的血小板聚集，顯著抑制血小板內(nèi)TX鄄A2生成，但不影響兔血管壁6-keto-PGF1α，推測(cè)它可能是一種新型的血栓素合成酶抑制劑。

764-3764-3是從丹參中提取出的一種有效活性物質(zhì)。第四軍醫(yī)大學(xué)科研人員體外研究發(fā)現(xiàn)，764-3濃度0.08毫摩爾·升-1以上，能抑制AA引起的血小板聚集、ATP釋放和血小板TXB2生成。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院科研人員進(jìn)行體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，764-3能明顯抑制AA和ADP誘導(dǎo)的家兔和人的血小板聚集，且對(duì)兔血小板聚集的抑制作用明顯強(qiáng)于人，對(duì)AA誘導(dǎo)的抑制作用明顯強(qiáng)于ADP。還有研究表明，764-3能通過(guò)抑制健康人血小板膜α-GMP-140分子表達(dá)和血小板膜GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的分子數(shù)，來(lái)抑制血小板功能，且具有劑量依賴性。

木脂素類

木脂素是由苯丙烷類氧化聚合而成的天然物，具有拮抗PAF活性，其中從海風(fēng)藤的地上部分中分離而得的新木脂素類化合物海風(fēng)藤酮，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)活性和特異性的PAF拮抗劑，具有最強(qiáng)的PAF抑制作用。它能直接拮抗PAF引起的血小板聚集，血栓形成和腦血管舒縮功能障礙導(dǎo)致的腦血流下降；拮抗PAF對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的直接毒性；通過(guò)抑制腦缺血/再灌注期磷脂酶A2(PLA2)活化，減少PAF與TXA2等磷脂代謝產(chǎn)物的生成、釋放，減輕其繼發(fā)的病理?yè)p害，減少自由基，降低鈣超載，減輕炎性滲出，減少興奮性氨基酸釋放等方面，發(fā)揮其缺血保護(hù)作用。

生物堿類

生物堿類是一類重要的天然含氮有機(jī)化合物，其生物學(xué)活性多樣，也有很多具有抗血小板活性的有效成分及單體。生物堿類物質(zhì)除了調(diào)整TXA2/6-keto-PGF1α系統(tǒng)、抑制血小板內(nèi)Ca2+增加外，還能夠通過(guò)增加血小板內(nèi)cAMP和cGMP含量、解除血小板聚集等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗血小板作用。透骨草中提取的吡啶-2，6(1H，3H)二酮生物堿單體、普魯托品除具有抗血小板聚集、抗血栓、防治動(dòng)脈粥樣硬化作用外，還具有舒張血管平滑肌、抗實(shí)驗(yàn)性心律失常等藥理學(xué)作用，值得進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)。川芎嗪在臨床應(yīng)用療效肯定，川芎哚類似物在抗血小板聚集和體外抗血栓形成作用強(qiáng)于川芎嗪，且作用時(shí)間長(zhǎng)，也值得深入研究。

當(dāng)然，中藥有效成分及單體抗血小板功能異常的研究雖取得一定進(jìn)展，但其機(jī)制研究目前還停留在非特異性和只注重觀察一些表面現(xiàn)象的研究階段，研究尚缺乏系統(tǒng)性，較少涉及到血小板膜糖蛋白功能的改變，如血小板與內(nèi)皮的黏附、血小板聚集等方面。缺乏對(duì)血小板靶向藥物機(jī)制的深入研究，如特異性靶點(diǎn)的獨(dú)立研究、血小板靶向藥物基因調(diào)控的研究等。在這方面如取得進(jìn)展和實(shí)質(zhì)性突破，將會(huì)對(duì)血小板靶向藥物的開(kāi)發(fā)及與血小板相關(guān)復(fù)雜性疾病的防治(尤其是心腦血管疾病)和中藥的現(xiàn)代化都將具有積極和重大的意義。因此，中藥有效成分和單體對(duì)血小板靶向的研究是值得深入探討和期待。