頗具潛力的抗骨質(zhì)疏松癥中藥

骨質(zhì)疏松癥(OP)是以骨量減少、骨微觀結(jié)構(gòu)退化、脆性增加和易發(fā)生骨折為特征的一種全身性疾病，多發(fā)于絕經(jīng)后婦女、老人和多種慢性疾病患者。OP致殘率較高，因此，OP的防治已成為全球關(guān)注的問題。

中醫(yī)藥在OP的治療上有悠久的歷史和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中雖無骨質(zhì)疏松的病名，但究其臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制應(yīng)歸屬于“骨痹”“骨痿”等范疇。20多年來，我國(guó)的醫(yī)務(wù)工作者在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，在OP的臨床及基礎(chǔ)研究方面取得了一些成績(jī)。筆者綜述了近年來用于治療骨質(zhì)疏松癥的常用單味中藥的研究進(jìn)展以及機(jī)制，希望能為新藥開發(fā)提供幫助。

淫羊藿◆

味辛、甘、性溫，歸肝、腎經(jīng)。現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)表明，淫羊藿水提物及其總有效部位對(duì)去勢(shì)及應(yīng)用維A酸、腎上腺皮質(zhì)激素及羥基脲造成的大鼠OP模型，均有一定的預(yù)防和治療作用，其機(jī)制與改善骨代謝，調(diào)節(jié)體內(nèi)酶和激素的水平，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、核酸代謝及增強(qiáng)下丘腦-垂體-性腺軸及腎上腺軸、胸腺軸等分泌系統(tǒng)的功能有關(guān)。5毫克·毫升-1的淫羊藿水提液可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，但對(duì)成骨細(xì)胞的分化沒有影響。其中的單體成分淫羊藿苷可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化以及礦化功能，并能促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，在基因水平上促進(jìn)BMP2-mRNA的表達(dá)。淫羊藿次苷Ⅰ、淫羊藿次苷Ⅱ、淫羊藿定B、淫羊藿定C也具有促進(jìn)體外培養(yǎng)的成骨細(xì)胞增殖和礦化的作用。另外，淫羊藿還能劑量依賴性地抑制骨髓細(xì)胞誘導(dǎo)分化形成破骨細(xì)胞樣細(xì)胞進(jìn)而抑制骨吸收。近年來有人提出，通過抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞成脂分化、促進(jìn)其成骨分化而達(dá)到預(yù)防和治療OP的觀點(diǎn)。最近，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥用植物研究所與香港城市大學(xué)深圳研究院研究了淫羊藿95%乙醇提取物的各個(gè)萃取部分(包括石油醚、氯仿、醋酸乙酯、正丁醇)及50%乙醇提物、水提物部分對(duì)骨髓基質(zhì)細(xì)胞成骨分化的影響，發(fā)現(xiàn)醋酸乙酯部分具有促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞成骨分化的作用。

骨碎補(bǔ)◆

性溫，味苦，歸腎、肝經(jīng)。有補(bǔ)腎、活血、止血、續(xù)傷之功效，為骨傷科常用藥。整體動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，骨碎補(bǔ)能顯著預(yù)防與治療OP。骨碎補(bǔ)水提物和醇提物均可促進(jìn)小鼠成骨細(xì)胞株MC3T3-E1增殖、分化和礦化功能。國(guó)外有研究表明，從骨碎補(bǔ)中分離得到的單體(如黃烷-3-醇類)有促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7及成骨樣細(xì)胞ROS17/2.8增殖的作用，其增殖作用甚至超過了雌二醇和染料木素，推測(cè)骨碎補(bǔ)中存在雌激素樣作用的化合物，從而對(duì)絕經(jīng)后OP有治療作用。此外，骨碎補(bǔ)提取物還能抑制破骨細(xì)胞性骨吸收，具體表現(xiàn)在骨吸收陷窩數(shù)和面積均呈劑量依賴性地減少。其對(duì)破骨細(xì)胞的作用可能是通過抑制細(xì)胞內(nèi)組織蛋白酶K的成熟而起的，抑制作用與濃度呈依賴性關(guān)系。

蛇床子◆

性溫?zé)o毒，味辛苦，歸腎經(jīng)。具有補(bǔ)腎壯陽、燥濕、祛風(fēng)、殺蟲的作用。蛇床子中含有的香豆素類成分被認(rèn)為具有弱的雌激素樣生物作用。系列研究結(jié)果表明，蛇床子總香豆素可以對(duì)使用糖皮質(zhì)激素和切除卵巢造成的OP模型具有明顯的治療作用，這可能與其促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分泌堿性磷酸酶，抑制成骨細(xì)胞分泌NO、白細(xì)胞介素（IL）-1和IL-6有關(guān)。另有研究表明，蛇床子總香豆素還通過抑制破骨細(xì)胞的分化和骨吸收功能進(jìn)而起到對(duì)骨的保護(hù)作用。分子水平上研究表明，蛇床子素可以增加大鼠成骨細(xì)胞OPG(骨保護(hù)素)的表達(dá)，同時(shí)輕微抑制RANKL(也稱ODF，破骨細(xì)胞分化因子)的表達(dá)。

續(xù)斷◆

性苦微溫，味甘辛，歸肝、腎經(jīng)。具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、行血脈、續(xù)折傷、止崩漏、安胎等功效?，F(xiàn)代研究表明，川斷可逆轉(zhuǎn)大鼠去卵巢引起的骨丟失。95%乙醇和50%乙醇兩種萃取物均能劑量依賴性地促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，且前者的促增殖效應(yīng)強(qiáng)于后者。

補(bǔ)骨脂◆

性大溫，味苦辛，歸脾、腎經(jīng)。具有補(bǔ)腎壯陽、固精縮尿、溫脾止瀉的功效。藥理實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)骨脂丙酮提取物的非極性部分能增加大鼠骨強(qiáng)度，提高血中無機(jī)磷酸鹽水平。體外實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)骨脂的乙醇粗提物、醋酸乙酯萃取部位及其中的單體黃酮補(bǔ)骨脂寧和補(bǔ)骨脂甲素均能促進(jìn)成骨樣細(xì)胞UMR106增殖和分化。補(bǔ)骨脂還能抑制破骨細(xì)胞性骨吸收陷窩的形成與擴(kuò)張，且抑制作用與補(bǔ)骨脂濃度有關(guān)。

牛膝◆

性酸平，味苦，歸肝、腎經(jīng)。有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、逐瘀通經(jīng)、引血下行等作用。研究表明，牛膝的醇提物可以增加骨小梁密度、面積、總體積及密質(zhì)骨面積，減小骨髓腔面積，阻止維甲酸所造成的大鼠骨礦質(zhì)的丟失。承德醫(yī)學(xué)院研究人員研究結(jié)果表明，牛膝蛻皮甾酮和胡蘿卜苷對(duì)體外培養(yǎng)的成骨樣細(xì)胞UMR106有顯著的促增殖作用。也有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，牛膝促進(jìn)骨形成是由于含有鎂離子，它參與體內(nèi)所有能量代謝，激活或催化325個(gè)酶系統(tǒng)，促進(jìn)骨形成。

杜仲◆

性溫，味甘微辛，入肝腎經(jīng)。主治腰膝痛。杜仲葉分離部分可以促進(jìn)體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞增殖和代謝作用，同時(shí)促進(jìn)堿性磷酸酶分泌。杜仲亦能通過抑制破骨細(xì)胞活性進(jìn)而起到對(duì)骨的保護(hù)作用。

山茱萸◆

性微溫，味酸澀，歸肝、腎經(jīng)。具有補(bǔ)肝腎、澀精氣、固虛脫之功效?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)表明，山茱萸水提物能明顯改善SAM-P/6小鼠的OP狀況，高、中、低3個(gè)劑量組均能顯著增加SAM-P/6小鼠的骨小梁面積，中、高劑量組還能顯著增加骨皮質(zhì)厚度，其作用機(jī)制可能與山茱萸水提物使骨形成明顯增加，骨吸收顯著減少有關(guān)。

鹿茸◆

《神農(nóng)本草經(jīng)》記載鹿茸“味甘，性溫，主漏下惡血，寒熱駕病，益氣強(qiáng)志，生齒不老”。國(guó)內(nèi)外學(xué)者已相繼在鹿茸中發(fā)現(xiàn)各種細(xì)胞生長(zhǎng)因子，諸如胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、鹿茸多肽(PAP)等。其中也有多種雙向調(diào)控UMR106細(xì)胞增殖的生物活性因子?；钚月谷?即凍干技術(shù)處理的鹿茸活性成分)有良好的防治去卵巢大鼠所引起的骨丟失的作用。離體實(shí)驗(yàn)表明，鹿茸多肽是很強(qiáng)的促有絲分裂劑，通過促進(jìn)骨、軟骨細(xì)胞DNA合成，加速骨折愈合。

肉蓯蓉◆

性溫，味甘、咸，歸腎、大腸經(jīng)。具補(bǔ)腎陽、益精血、潤(rùn)燥滑腸之功效。肉蓯蓉中含有的甜菜堿和麥角甾苷可增加精囊前列腺等副性器官的重量且無使胸腺萎縮的副作用，被推測(cè)為其雄性激素樣作用的主要活性成分。有報(bào)道稱其提取物能抑制去卵巢大鼠所引起的骨丟失，從中分離得到的單萜類單體(2E，6R)-8-羥基-2，6-二甲基-2-辛烯酸[（R）-HDOA]被認(rèn)為是抗OP的活性成分之一。

丹參◆

性苦，味微溫，入心、肝經(jīng)。為“祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩”之品。中醫(yī)理論認(rèn)為血瘀是OP的發(fā)病原因之一，丹參具有活血化瘀的功效，因此將其用于OP的防治具有理論依據(jù)。近年研究發(fā)現(xiàn)，丹參水提物能有效防治由潑尼松和糖皮質(zhì)激素所造成的骨丟失，其機(jī)制可能與促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨基質(zhì)形成和抑制破骨細(xì)胞性骨吸收功能有關(guān)。丹參酮可抑制去卵巢所引起的大鼠骨丟失。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丹參酮有效降低絕經(jīng)期OP患者血中與骨吸收相關(guān)的生物指標(biāo)，降低骨轉(zhuǎn)換率，延緩或阻斷絕經(jīng)后快速骨丟失的作用。

三七◆

性平，味微甘，入肝、腎、胃經(jīng)。有活血化瘀、行氣止痛之功。最新藥理實(shí)驗(yàn)表明，三七總苷可促進(jìn)大鼠成骨細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞OPG的表達(dá)，且當(dāng)含量為50微克·毫升-1時(shí)，其作用最明顯。

大黃◆

性寒、味苦，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)。具瀉火通便、活血祛瘀之功效。現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)表明，大黃具有雌激素樣作用，與雌激素受體有高度親和力。研究證實(shí)，1×10-5毫摩爾·升-1的大黃可抑制破骨細(xì)胞性骨吸收，具體表現(xiàn)在破骨細(xì)胞性骨吸收陷窩數(shù)減少，而高濃度的5×10-5毫摩爾·升-1的大黃素可部分抑制破骨細(xì)胞性骨吸收，但對(duì)破骨細(xì)胞在骨片上形成的吸收陷窩數(shù)無明顯影響，其機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

黃芪◆

性微溫，味甘，歸肺、脾經(jīng)。為“補(bǔ)氣固表、利尿脫毒、排膿、斂瘡生肌”之品。有報(bào)道黃芪水提物對(duì)類固醇導(dǎo)致的大鼠OP有治療作用，體外實(shí)驗(yàn)表明，黃芪不但可以抑制破骨細(xì)胞的骨吸收功能，使骨吸收率降低，而且也促進(jìn)骨形成，進(jìn)而有效地防治類固醇性O(shè)P。黃芪水提物也防治去卵巢OP引起的大鼠骨丟失。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其雖然可以抑制破骨細(xì)胞的骨吸收功能，但是對(duì)成骨樣細(xì)胞Saos-2的增殖和分化無顯著影響。

葛根◆味甘辛，性平無毒。具解肌退熱、透發(fā)麻疹、生津止渴、升陽止瀉的作用。用葛根治療OP尚無文獻(xiàn)記載。1998年，浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研究人員根據(jù)國(guó)外報(bào)道的某些異黃酮類化合物對(duì)不同雌激素受體亞型具有選擇性結(jié)合作用的研究，從理論上推測(cè)葛根異黃酮對(duì)原發(fā)性O(shè)P可能具有防治作用，并進(jìn)行了系列研究。整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，葛根、葛根總異黃酮及葛根素對(duì)去卵巢引起的大鼠原發(fā)性O(shè)P有良好的防治作用。另外，葛根異黃酮對(duì)地塞米松所致大鼠繼發(fā)性O(shè)P也有明顯防治作用。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，葛根素對(duì)大鼠成骨細(xì)胞的增殖無明顯的促進(jìn)作用，但能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞合成分泌堿性磷酸酶。同時(shí)，其可以減少破骨細(xì)胞性骨吸收陷窩面積和培養(yǎng)液上清液中Ca2+含量?？梢?，葛根通過抑制骨吸收，刺激骨形成來調(diào)控骨代謝。

綜上所述，針對(duì)OP發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)在研究較多的防治OP的中藥單味藥主要集中在補(bǔ)陽藥和活血藥。研究水平多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證和細(xì)胞水平上的機(jī)制探討，動(dòng)物整體水平上僅局限于對(duì)幾種OP動(dòng)物模型的一些客觀指標(biāo)改變的觀察，細(xì)胞水平上則主要看其對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分化和功能的影響，而對(duì)一些有效藥的有效成分和更深的分子機(jī)制研究還較少。單味藥治療OP的臨床研究幾乎是空白。在機(jī)制研究上，無論有效藥物的主要成分是什么，如黃酮類，香豆素類，蒽醌類，甾體類，基本都被報(bào)道過有雌激素樣活性，如果能從此著手，借鑒國(guó)際上植物雌激素的研究思路和方法，探討各種單味藥治療OP的共同機(jī)制，則不失為深入研究的一種思路，同時(shí)為開發(fā)新藥提供理論依據(jù)。在動(dòng)物細(xì)胞水平確證療效及機(jī)制后，最主要的還應(yīng)按循證醫(yī)學(xué)的要求和方法研究中藥治療OP的療效，開展大樣本的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，這樣更有說服力，更有利于中藥作為抗骨質(zhì)疏松藥走向世界。