用中藥抗老年性癡呆前景看好

在第十五屆世界藥理學(xué)大會(huì)傳統(tǒng)醫(yī)藥藥理專題報(bào)告會(huì)上，首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院副院長李林教授所做的學(xué)術(shù)報(bào)告——“中藥治療老年性癡呆的實(shí)驗(yàn)研究”引起了與會(huì)專家的廣泛關(guān)注。

李林教授介紹說，老年性癡呆（阿爾茨海默病,AD）是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的認(rèn)知功能減退，特征性病理學(xué)改變?yōu)槟X內(nèi)出現(xiàn)大量的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及特定腦區(qū)大量膽堿能神經(jīng)元死亡。AD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，主要包括：β-淀粉樣肽生成增多、tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)炎性反應(yīng)增高、氧化應(yīng)激、神經(jīng)營養(yǎng)因子減少、神經(jīng)細(xì)胞間突觸減少等。

李林教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組運(yùn)用正交t值統(tǒng)計(jì)法，從大量文獻(xiàn)檢索中篩選出中醫(yī)治療老年期癡呆或腦萎縮常用的6類33種單味中藥，以中醫(yī)“補(bǔ)腎填髓為主、輔以豁痰化瘀”的理論為指導(dǎo)，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)組方，研制出治療AD的含6味中藥的新復(fù)方參烏膠囊。研究者對參烏膠囊8種主要成分或部位進(jìn)行了深入研究，基本闡明了抗AD作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，并對補(bǔ)腎藥效最好、干預(yù)靶點(diǎn)最多的何首烏有效部位二苯乙烯苷，進(jìn)行了中藥復(fù)方的二次開發(fā)，研制出治療AD的創(chuàng)新藥物二苯乙烯苷。為了探討參烏膠囊和二苯乙烯苷的藥理學(xué)作用，課題組把參烏膠囊和二苯乙烯苷分為三個(gè)劑量組，并采用多種擬AD動(dòng)物模型，它包括APP轉(zhuǎn)基因小鼠模型、Aβ腦內(nèi)注射大鼠和小鼠模型、線粒體呼吸鏈復(fù)合體IV抑制劑疊氮鈉皮下微泵恒速灌注大鼠模型、自然衰老大鼠模型、糖尿病復(fù)合腦缺血大鼠模型、鵝膏蕈氨酸（IBO）基底前腦注射致膽堿能細(xì)胞損傷大鼠模型、D-半乳糖皮下注射小鼠模型、高膽固醇血癥大鼠模型等。采用水迷宮和物體識別試驗(yàn)檢測學(xué)習(xí)記憶功能；采用基因表達(dá)譜芯片和RT-PCR方法檢測mRNA；采用免疫印跡、免疫組織化學(xué)和生化方法檢測蛋白質(zhì)等。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，參烏膠囊和二苯乙烯苷有以下六種作用。

第一，參烏膠囊和二苯乙烯苷灌胃給藥可改善APP轉(zhuǎn)基因模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，抑制淀粉樣斑塊和β-淀粉樣肽(Aβ)生成,減少早老蛋白-1（代表γ-分泌酶）表達(dá)；參烏膠囊還可抑制β-分泌酶（BACE）表達(dá)。

第二，參烏膠囊可抑制Aβ海馬注射模型大鼠海馬小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，減少炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子a（TNFa）含量，降低一氧化氮合酶（NOS）活性，減少一氧化氮（NO）含量。二苯乙烯苷可改善Ab海馬注射模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，減少炎性細(xì)胞因子IL-1β和IL-6含量，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)包括線粒體、細(xì)胞核等。

第三，參烏膠囊可改善線粒體呼吸鏈復(fù)合體IV抑制劑疊氮鈉皮下微泵恒速灌注模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，抑制海馬和皮層Ab生成，增強(qiáng)蛋白磷酸酯酶2A（PP2A）表達(dá)，抑制tau蛋白過度磷酸化，增強(qiáng)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）及其受體TrkB的表達(dá)，提高膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶（ChAT）活性和M-膽堿受體密度。

第四，兩者均可改善D-半乳糖皮下注射模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，抑制皮層脂質(zhì)過氧化，增強(qiáng)總抗氧化能力（T-AOC），提高海馬神經(jīng)生長因子（NGF）及其受體TrkA的表達(dá)?；蛐酒芯匡@示，二苯乙烯苷可上調(diào)與能量代謝相關(guān)蛋白的mRNA（如丙酮酸脫氫酶、糖原磷酸化酶、線粒體ATP酶等）。下調(diào)與炎性反應(yīng)相關(guān)的蛋白的mRNA（如IL-1β、NF-kB、干擾素γ誘導(dǎo)基因等）。

第五，參烏膠囊可改善糖尿病復(fù)合腦缺血模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，提高海馬長時(shí)程增強(qiáng)（LTP），減少海馬神經(jīng)元丟失，提高神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT-3）及其受體TrkC含量，增強(qiáng)神經(jīng)元存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子AKT表達(dá)，提高抗細(xì)胞凋亡因子Bcl-2含量，減少促細(xì)胞凋亡因子Bax和caspase-3含量。

第六，兩者均在自然衰老大鼠、鵝膏蕈氨酸（IBO）基底前腦注射致膽堿能細(xì)胞損傷大鼠模型、高膽固醇血癥大鼠模型上也表現(xiàn)出明顯的改善作用。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，參烏膠囊和二苯乙烯苷對老年性癡呆復(fù)雜發(fā)病機(jī)制中的多個(gè)靶點(diǎn)和環(huán)節(jié)起到明顯的干預(yù)作用。兩者均可在多種擬AD動(dòng)物模型上表現(xiàn)出神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用，提示可能延緩神經(jīng)元死亡和AD的發(fā)展進(jìn)程。

在提到參烏膠囊和二苯乙烯苷的臨床應(yīng)用前景時(shí)，李林教授介紹說，兩藥均已獲得國家發(fā)明專利，前者作為醫(yī)院制劑在宣武醫(yī)院臨床治療老年癡呆患者效果明顯，在多家三級甲等醫(yī)院國家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)已完成Ⅱ期臨床研究，正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究，后者已向國家食品藥品監(jiān)督管理局申請新藥臨床研究批件。