RESS技術(shù)為制備超細(xì)藥物微粒拓新徑

對于一些難溶性藥物或生物大分子藥物，如胰島素等，將其制成超細(xì)顆粒經(jīng)肺部吸入給藥后，其生物利用度明顯增加，可在一定程度上改善療效；對于肺部吸入劑，為適應(yīng)吸收部位的生理特點(diǎn)，藥物顆粒的最適空氣動(dòng)力學(xué)粒徑要求達(dá)到1～5微米。在這些情況下，將藥物顆粒超細(xì)化成為藥劑研究人員追求的目標(biāo)。于是，近年來，一些新技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，如冷凍干燥技術(shù)、噴霧干燥技術(shù)、噴霧冷凍干燥技術(shù)及超臨界流體技術(shù)等。其中，超臨界流體溶液快速膨脹（RESS）技術(shù)在藥劑研究中的應(yīng)用越來越廣泛，以在制備藥物超細(xì)微粒的研究最多，大約占78％以上。那么，這種技術(shù)究竟有什么優(yōu)越性，目前的研究應(yīng)用情況如何？帶著這些問題，記者采訪了沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院唐星教授。

詮釋成粒過程

唐星教授解釋說，RESS技術(shù)是在超臨界流體萃取分離基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，是利用超臨界流體（SCF）對藥物溶質(zhì)的特殊溶解能力（處于超臨界狀態(tài)下的流體對溶質(zhì)的溶解度大大增加，一般可以達(dá)到幾個(gè)數(shù)量級(jí)，而在某些條件下甚至可達(dá)到按蒸汽壓計(jì)算的1010倍），使藥物溶解在其中形成超臨界溶液，然后通過一個(gè)特制的微孔噴嘴（孔徑為25～60微米），在極短時(shí)間內(nèi)（10－8～10－5秒）快速膨脹至常壓甚至真空，由于壓力的突然降低，超臨界流體對溶質(zhì)的溶解能力迅速下降，當(dāng)溶液以單相噴出時(shí)，溶質(zhì)因過飽和而析出大量微核，并在極短時(shí)間內(nèi)快速生長，這樣就形成了粒度均勻的亞微米乃至納米級(jí)的超細(xì)微粒。RESS技術(shù)可在較短時(shí)間內(nèi)完成溶液膨脹、溶質(zhì)沉析和溶劑分離等過程，因而可使某些物系的微粒中心來不及增長而形成“非平衡態(tài)”顆粒，也可形成緊密結(jié)合的混合物細(xì)顆粒。超臨界流體溶液快速膨脹過程中可供選擇的溶劑體系有很多，在已應(yīng)用的眾多溶劑體系中，超臨界CO2的應(yīng)用最為廣泛。

克服傳統(tǒng)弊端

RESS技術(shù)與傳統(tǒng)技術(shù)相比有何優(yōu)勢呢？唐星教授說，物理粉碎（研磨、球磨等）、化學(xué)結(jié)晶（化學(xué)沉淀）、噴霧干燥等超細(xì)微粒的傳統(tǒng)制備方法存在或多或少的弊端——機(jī)械粉碎法通常會(huì)對產(chǎn)物造成破壞、降解（由顆粒破壞、摩擦熱等因素造成）或產(chǎn)生較寬的粒徑分布，制得的藥物顆粒的粒徑大小、均勻程度和圓整性都難以達(dá)到理想效果，致使顆粒的流動(dòng)性、可壓性不好；而通過蒸發(fā)、加熱、冷卻或在溶液中添加另一組分以降低溶質(zhì)溶解度，使溶質(zhì)從飽和溶液中析出結(jié)晶或生成無定形粉末的化學(xué)結(jié)晶法，其反應(yīng)速率取決于傳質(zhì)過程，難于控制，從而使晶粒的粒徑分布范圍較大，且易產(chǎn)生不同的晶型；而噴霧干燥法由于反應(yīng)速率的限制，也很難達(dá)到理想的粒徑及粒徑分布。

唐星教授指出，RESS技術(shù)結(jié)合了液-液萃取（基于物質(zhì)溶解度的差異）和蒸餾（基于物質(zhì)揮發(fā)性的差異）的特點(diǎn)，與傳統(tǒng)方法比較，其最大的區(qū)別在于產(chǎn)生過飽和度的方法不同，應(yīng)用這種技術(shù)制備的顆粒粒徑之所以能夠達(dá)到超細(xì)級(jí)別，主要是因?yàn)樵诔R界溶液在噴嘴內(nèi)快速膨脹的過程中，藥物的溶質(zhì)組分在超臨界流體中產(chǎn)生了強(qiáng)烈的機(jī)械擾動(dòng)和極大的過飽和度（可達(dá)106以上），這是藥物均一成核、具有很窄粒徑分布的先決條件。前者使介質(zhì)中組分分布均一，從而形成很窄的粒徑分布；后者導(dǎo)致顆粒的超細(xì)化，兩者結(jié)合使該方法易于控制產(chǎn)品的大小和粒度分布。由于超臨界流體是一種介于氣相和液相之間的狀態(tài)，物質(zhì)結(jié)晶時(shí)避免了相的沖突，克服了表面張力的影響，此過程中固體微粒的表面能不升高，因而生成的固體微粒不易發(fā)生聚集，如以超臨界CO2和CHF3為溶劑制備藥物非那西丁超細(xì)微粒的研究發(fā)現(xiàn)，所得產(chǎn)品不僅具有晶體結(jié)構(gòu)，而且得到的比表面積比傳統(tǒng)方法制得的更大。此外，RESS法還具有操作簡便、速度快、產(chǎn)率高等特點(diǎn)。

研究方興未艾

RESS技術(shù)可用于熱敏性、氧化性、易揮發(fā)、易破壞、軟性不易粉碎物系的顆粒超細(xì)化，特別對于制備某些生理活性藥物的針劑具有重要的意義。由于該技術(shù)是近年才發(fā)展起來的一項(xiàng)多學(xué)科交叉的新技術(shù)，在我國的研究還只停留在技術(shù)原理、操作條件對顆粒性質(zhì)影響等方面，而對顆粒形成的過程及機(jī)理研究尚少，但該技術(shù)越來越受到國內(nèi)專家學(xué)者的重視，目前，研究人員應(yīng)用此方法制備藥物超細(xì)微粒的研究較多。唐星教授舉例說，如我國的研究人員采用RESS法成功制備了灰黃霉素超細(xì)顆粒、α-細(xì)辛醚的微細(xì)顆粒和布洛芬微粒，都獲得了較窄的粒徑。最近國內(nèi)還有研究人員應(yīng)用該技術(shù)制備出了粒徑在0.1～0.3微米范圍內(nèi)的阿司匹林微細(xì)顆粒，并研究了操作條件對顆粒粒徑及表面形態(tài)的影響，結(jié)果顯示，提取壓力及溫度的影響大于噴嘴尺寸和預(yù)膨脹溫度。

國外的研究人員也以CHF3為超臨界流體研究了灰黃霉素的RESS的制備過程；研究了膽固醇藥物的RESS的制備過程；改用超臨界乙烯和乙烷作為超臨界流體，以甲苯（濃度小于1.5％）為夾帶劑，改善了β-胡蘿卜素在超臨界乙烯和乙烷中的溶解度，成功制備了亞微米級(jí)β-胡蘿卜素；用超臨界CO2通過RESS過程獲得了10微米的細(xì)顆粒，使聚乳酸包裹在降血脂藥洛伐他汀的表面，并且可調(diào)節(jié)洛伐他汀在顆粒中的含量；采用RESS法制備了沙丁胺醇（柳丁胺醇）硫酸鹽微粉化顆粒，進(jìn)而制備了干粉吸入劑。

此外，半晶型高分子聚合物聚乙烯琥珀酸酯、水楊酸、卡馬西平、十二烷醇內(nèi)酰胺、大豆卵磷脂、萘、苯甲酸、類固醇、豆固醇和L-亮氨酸等都有應(yīng)用RESS法制成超細(xì)微粒的相關(guān)報(bào)道。

打破應(yīng)用瓶頸

RESS是一門新興的技術(shù)，雖有多方面的優(yōu)勢，但在應(yīng)用中是否具有一定的局限性呢？對于記者提出的這個(gè)問題，唐星教授也表示了相同的看法。他說，該技術(shù)最大的限制就是許多藥物材料（如聚合物）在溶劑體系如CO2中的溶解度較小。RESS過程主要用于在超臨界流體中相當(dāng)可溶的化合物制粒，而當(dāng)成核物質(zhì)不溶于SCF時(shí)，RESS技術(shù)就不再適用。此時(shí)，解決也不是沒有辦法，可以應(yīng)用超臨界流體抗溶劑技術(shù)（SAS）來克服這一局限性，即選擇一種與SCF互溶的溶劑溶解該物質(zhì)形成溶液，當(dāng)作為抗溶劑的SCF與該溶液充分接觸時(shí)溶液體積膨脹，溶劑密度下降、溶解能力下降，溶液過飽和度增加，致使溶質(zhì)大量成核析出超細(xì)粒子。

另外，由于制備少量的藥物顆粒需要相對大量的流體，使得成本相對較高，對設(shè)備及操作要求高，生產(chǎn)連續(xù)化程度較低，產(chǎn)品重現(xiàn)性不好。而由于過程中壓力相對較高，故對于高壓易分解或高壓易降解的藥物不宜采用此方法進(jìn)行制備。各國研究人員也都在深入研究以找到解決問題的方法。

唐星教授最后說，RESS技術(shù)作為一種綠色技術(shù)應(yīng)用于藥物超細(xì)微粒的制備是極具發(fā)展前途的，也期待更多的科研人員能加入到RESS技術(shù)的研究隊(duì)伍之中。