“老料新用”——殼聚糖革新制劑生產(chǎn)

殼聚糖為一種含氨基多糖的新型高分子材料，在自然界中的儲量非常豐富，廣泛存在于蝦、蟹和昆蟲的外殼及藻類、菌類的細胞壁之中，是僅次于纖維素的第二大天然高分子物質(zhì)。由于殼聚糖具有一定的保健作用，其作為保健品使用由來已久。近年國內(nèi)外學者進行的多項研究與實驗發(fā)現(xiàn)，殼聚糖還可以作為一種新型藥用輔料使用，尤其是它特有的對藥物有效成分的緩控釋作用及靶向定位功能，已成為藥劑工作者關(guān)注和研究的焦點。越來越多的制藥企業(yè)也開始將殼聚糖應(yīng)用于藥物新劑型的研制生產(chǎn)當中。

——編者按

殼聚糖為甲殼質(zhì)經(jīng)脫乙?；螳@得。甲殼質(zhì)通過化學修飾能生成多種衍生物，均是很有應(yīng)用價值的藥用輔料，在多種新劑型的制備中發(fā)揮了傳統(tǒng)輔料所欠缺的作用和功。而殼聚糖是目前在醫(yī)藥、化工領(lǐng)域應(yīng)用較多的甲殼質(zhì)衍生物之一。利用殼聚糖所開發(fā)的緩控釋制劑和具有靶向定位功能的藥物，均衡了釋藥速率，減少了藥物對正常組織細胞的毒副作用。

緩控釋制劑新幫手

殼聚糖具有良好的生物相容性和可生物降解性。研究證實，使用不同黏度的殼聚糖包衣聚左旋乳酸（PLLA）微球，對其藥物的突釋效應(yīng)和控藥釋放影響是不同的，以高黏度[黏度范圍為384±10cp（mPa.s）]殼聚糖包衣的利多卡因PLLA微球與不包衣微球相比，第1小時的利多卡因釋放率由19.2％減為14.6％；T50由25小時增加到90小時，進一步的研究表明：高黏度的殼聚糖在減少突釋和控藥釋放方面的效果更佳。此研究說明，控制殼聚糖的黏度是控制殼聚糖包裹的PLLA微球藥物釋放的最重要因素。

多顆粒殼聚糖分散系統(tǒng)（CDS）為一種較新的緩控釋技術(shù)。此系統(tǒng)由藥庫和控釋層組成，控釋層由水不溶性聚合體和殼聚糖粉末組成，藥物可在全消化道從CDS小球中釋放。在胃中，可通過控釋層部分溶解殼聚糖，并釋放部分藥物；在小腸，藥物會從CDS小球中以恒速釋放；在大腸，CDS小球會加速分解殘余的殼聚糖粉末，且CDS中的殘余藥物也會釋放，釋放速度可由分散殼聚糖的水不溶性控釋層的厚度來控制。對于結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，必須加以腸衣層以避免藥物在胃中自CDS小球中釋放，從而使有腸溶衣的CDS（E-CDS）小球適用于結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。由此可見，CDS不僅適用于緩釋而且也適用于結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。

殼聚糖的水溶性衍生物可減少蛋白類藥物的突釋效應(yīng)。N-(2-羥基)-丙基-3-三甲基銨殼聚糖氯化物（HTCC）是殼聚糖的水溶性衍生物，HTCC通過和三磷酸鈉（TPP）的離子凝膠作用形成HTCC的納米顆粒。以小牛血清（BSA）為例，當其作為模型蛋白藥物，被包裹在HTCC的納米粒中時（粒徑為110～180納米），體外研究顯示在其突釋效應(yīng)后跟隨一個緩慢持續(xù)的釋放過程，既可提高BSA濃度，也可明顯提高包封率，若TPP濃度從0.5毫克/毫升提高到0.7毫克/毫升，則可使包封率從46.7％提高到90％，并使釋放延遲；而以聚乙二醇（PEG）或海藻酸鈉修飾的HTCC納米粒，會使BSA的突釋效應(yīng)明顯減弱，突釋率從42％下降到18％；當PEG濃度從1.0毫克/毫升增加到20.0毫克/毫升時，包封率會從47.6％下降到2％；當海藻酸鈉的濃度從0.3毫克/毫升提高到1.0毫克/毫升時，則會使包封率從14.5%提高到25.4％。

殼聚糖在胃滯留控釋給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用同樣受到關(guān)注。殼聚糖與負電荷表面活性劑DOS(sodiumdioctylsulfosuccinate)之間通過離子相互作用可形成DOS/殼聚糖漂浮型F(Float)，與TPP(sodiumtripolyphosphate)結(jié)合可形成TPP/殼聚糖非漂浮型NF，將兩者進行比較得出結(jié)論：F型可得到形狀良好的中空微囊和31.2％～59.74％的藥物結(jié)合率，在模擬胃液（S.G.F）條件下，按近零級分解，藥物釋放的滯后時間T50(S.G.F)為1.75～6.7小時；而NF型藥物的釋放幾乎是速溶的。

F型的不含藥空囊在S.G.F中可持續(xù)3天以上幾乎不膨脹，不分解，而NF在5小時內(nèi)即顯著膨脹而失去其完整性。因此，F(xiàn)型即DOS/殼聚糖型中空微囊在胃滯留控釋給藥系統(tǒng)的應(yīng)用將會逐步受到重視。

靶向定位新載體

殼聚糖作為一種新型高分子輔料，它的優(yōu)良性質(zhì)決定了其廣闊的應(yīng)用前景，在藥物制備中除可作為緩控釋骨架材料外，還可當作凝膠基質(zhì)和生物黏附材料使用。目前針對殼聚糖靶向定位作用的研究主要集中在基因傳導治療、結(jié)腸給藥以及鼻腔給藥等三個系統(tǒng)。

在基因治療傳導系統(tǒng)中的應(yīng)用：尋找轉(zhuǎn)染率高、靶向性強、安全性好的基因傳導系統(tǒng)（載體）和方法，已成為基因治療研究中的重點和難點。粒徑是載體介

導外源性基因進入靶細胞的先決條件，目前主要采用密接多聚L-賴氨酸等陽離子脂質(zhì)體載體技術(shù)，以加強有效載量和提高轉(zhuǎn)染率。但聚L-賴氨酸的細胞毒性較強，需要尋找低毒替代物，殼聚糖便是一種可能的選擇。利用殼聚糖密接質(zhì)粒DNA及其密接后的良好生物相容性，還能夠使外源性基因免受核酶的破壞。

新的研究顯示，殼聚糖顆粒可作為潛在載體介導質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)移，與當前市面銷售的轉(zhuǎn)染試劑如SuperFect和Lipofectin相比，殼聚糖顆?？色@得更為持續(xù)的基因表達，如在殼聚糖-PGL3-調(diào)節(jié)顆粒介導的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)染，就顯示了長達10天的熒光素酶基因的持續(xù)表達，而SuperFect和Lipofectin的基因表達時間僅為2天。瓊脂糖凝膠電泳和聚天冬氨酸置換實驗結(jié)果也表明，在DNA和殼聚糖之間可能存在多重的交互作用，且殼聚糖無細胞毒作用，而SuperFect和Lipofectin則有顯著的細胞毒作用。

在結(jié)腸靶向定位給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用：以雙氯芬酸鈉為模型藥物，殼聚糖和丙烯酸樹脂(Eudragit)為輔料，可制成結(jié)腸靶向制劑。其具體制作過程為：采用噴霧干燥法將雙氯芬酸鈉包裹到殼聚糖的微孔中，然后以EudragitL-100和EudragitS-100為囊材，用溶劑蒸發(fā)法制成微囊(粒徑152～233微米)。已知未包裹Eudragit的殼聚糖/雙氯芬酸鈉在酸性條件下釋放相當快，但在pH值為7.4時，其釋放受到阻滯，且釋放行為可通過改變殼聚糖的分子量來調(diào)節(jié)；在包裹Eudragit后，該制劑顯示了良好的pH值敏感性，在酸性條件下，沒有藥物溶出。但當pH值接近Eudragit的溶解條件時（即在結(jié)腸環(huán)境的pH值條件下），藥物能在8～12小時內(nèi)持續(xù)釋放。進一步的研究顯示殼聚糖的氨基和Eudragit的羧基發(fā)生了離子間的相互作用，從而起到控釋作用。

對鼻腔給藥系統(tǒng)的作用：殼聚糖作為鼻腔吸入劑輔料已被業(yè)界公認。通過對胰島素-殼聚糖的納米顆粒溶液劑和殼聚糖粉末劑兩種劑型的分析，發(fā)現(xiàn)在麻醉實驗鼠或清醒實驗羊的胰島素鼻腔靶向定位吸收檢測中，納米粒制劑對其吸收率并未有明顯提高，殼聚糖的粉末劑在動物實驗?zāi)Ｐ偷囊葝u素鼻腔靶向定位給藥系統(tǒng)中為最有效的劑型。這一實驗結(jié)果指明了今后殼聚糖作為鼻腔吸入劑輔料的研究方向。