奧曲肽治療糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）屬糖尿病微血管病變，其致病因素有多種。其中，多種多肽生長(zhǎng)因子如胰島素生長(zhǎng)因子-1（IGF－1）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β（TGF－β）等均參與血管形成。研究肯定了DR與生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的增生性損害有關(guān)，用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療有一定療效。

奧曲肽（octreotide，SMS201－995，簡(jiǎn)稱(chēng)SMS）是近年人工合成的八肽生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，對(duì)人體多種內(nèi)分泌激素分泌的抑制強(qiáng)度是人類(lèi)天然生長(zhǎng)抑素（SS14）的1.3～4.5倍，其抑制效力及特異性明顯提高，作用時(shí)間顯著延長(zhǎng)（SS14半衰期為2～3分鐘，SMS則為113分鐘），因此被廣泛用于肢端肥大癥及胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療。對(duì)于生長(zhǎng)激素（GH）/胰島素樣生長(zhǎng)因子－1（IGF－1）軸改變的DR治療，也有良好效果。

治療機(jī)制

奧曲肽治療DR的機(jī)制可能是通過(guò)減少GH、IGF－1等激素的分泌而抑制新生血管的形成和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促使視網(wǎng)膜出血消退，并改善有視網(wǎng)膜病變和黃斑水腫的糖尿病患者的視力。主要為：激活生長(zhǎng)抑素受體刺激酪氨酸磷酸化，并改變信號(hào)逆轉(zhuǎn)酪氨酸激酶致癌基因的表達(dá)，還可激活酪氨酸磷酸化，阻遏生長(zhǎng)因子受體的自身磷酸化；直接作用于成纖維細(xì)胞等靶細(xì)胞，預(yù)防新生血管的形成；可能直接通過(guò)受體后抑制，阻滯IGF－1的活性，從而抑制成纖維細(xì)胞合成糖胺聚糖（GAG）；抑制T淋巴細(xì)胞，從而抑制細(xì)胞因子的釋放，減少細(xì)胞間黏附分子－1（ICAM－1）和GAG的合成，減輕免疫和炎癥反應(yīng)，使DR得到緩解；部分患者眼部活性淋巴細(xì)胞膜上存在生長(zhǎng)抑素受體，奧曲肽通過(guò)受體途徑發(fā)揮作用。

治療方法

國(guó)外研究人員用持續(xù)皮下輸注奧曲肽治療DR至少1年以上，發(fā)現(xiàn)可減少GH分泌，且明顯降低IGF－1水平，對(duì)于DR有明確的臨床療效。治療方式一般采用間歇皮下注射，開(kāi)始劑量為50微克，每12小時(shí)1次；而后增至100微克，每日2～3次。其優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)便，患者易于接受。但血清GH波動(dòng)明顯，在下次給藥前GH有上升趨勢(shì)，且存在GH下降緩慢、所用藥量大的缺點(diǎn)。采用持續(xù)皮下輸注可減少GH水平的波動(dòng)，在療效相似的前提下比間歇皮下注射方式給藥量減少，不良反應(yīng)也少。但患者活動(dòng)受限。

奧曲肽治療DR的劑量依據(jù)個(gè)人耐受程度而異。可調(diào)整至最大耐受劑量，一般在200微克/天～1500微克/天，使血清IGF－1濃度降至75微克/升；或調(diào)整至未出現(xiàn)副作用的最大耐受劑量。

不良反應(yīng)

奧曲肽的局部不良反應(yīng)包括注射部位疼痛紅腫、針刺或灼燒感。長(zhǎng)期應(yīng)用的不良反應(yīng)主要是引起膽結(jié)石，另有部分患者發(fā)生膽汁淤積。其他不良反應(yīng)主要是胃腸道癥狀，如厭食、惡心、嘔吐、痙攣性腹痛、腹脹、稀便、腹瀉及脂肪瀉。多為一過(guò)性，個(gè)別出現(xiàn)糖耐量減低。罕見(jiàn)的副作用有低血糖、低血鈣、胰腺炎、胃炎、肝炎以及血小板減少等，少數(shù)長(zhǎng)期給藥者可引起持續(xù)性低血糖。

奧曲肽用于治療DR只是處于初步階段，有待臨床進(jìn)一步研究。奧曲肽微囊緩釋劑也開(kāi)始應(yīng)用于臨床，作為緩慢釋放的藥物，每月或兩周注射1次，臨床應(yīng)用前景看好。