《病理生理學(xué)》 (五)膽汁的分泌和排泄障礙

這里包括兩種情況,一是肝內(nèi)膽汁淤積(肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸)。二是膽汁由膽管排入腸道受阻，引起的阻塞性黃疸。膽道阻塞，毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁流不出去，以致壓力升高,膽汁濃縮或膽栓形成，也反過來阻礙膽汁的分泌.

1．肝內(nèi)膽汁淤積(intrahepatic cholestasis)由于各種原因使肝細(xì)胞排泌膽汁障礙,以致肝內(nèi)膽汁淤滯和血中膽汁成分增多,而無膽道阻塞者,稱為肝內(nèi)膽汁淤積?？梢娪谠l(fā)性膽汁性肝硬變、病毒性肝炎、某些藥物的損害（如酒精、氯丙嗪、睪丸酮、妊酮等）及個別孕婦。其病變特點：光鏡下，可見有肝細(xì)胞腫脹，內(nèi)有膽色素沉積；嚴(yán)重的，有少數(shù)肝細(xì)胞變性壞死，毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁濃縮和有膽栓形成。電鏡下，毛細(xì)膽管擴(kuò)張，微絨毛減少，變平、甚至消失，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)呈不規(guī)則之增生，線粒體的嵴卷曲，毛細(xì)膽管周圍溶酶體增多等。

肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)病機(jī)制，目前還不完全清楚，可能與下列因素有關(guān)：

（1）自身免疫機(jī)制 原發(fā)性膽汁性肝硬化被認(rèn)為與自身免疫有密切關(guān)系，早期見小膽管周圍有淋巴細(xì)胞浸潤和小膽管上皮細(xì)胞增生和壞死；以后發(fā)展成小膽管周圍纖維組織增生和小葉間膽管萎縮，數(shù)目減少。病人血中抗線粒體抗體、抗小膽管抗體檢出率高，免疫球蛋白濃度高。

（2）滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙膽固醇先在肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中羥化，再在線粒體中進(jìn)行側(cè)鏈氧化，生成游離型初級膽汁酸（primary bile acibs），其中主要是三羥基的膽酸（cholic acid）和二羥基的鵝脫氧膽酸（lithochocholic acid）很少。游離型膽汁酸再與?；撬峄蚋拾彼峤Y(jié)合，形成結(jié)合型初級膽汁酸（如?；悄懰峄蚋拾蹦懰帷⑴；蛆Z脫氧膽酸或甘氨鵝脫氧膽），與膽紅素、膽固醇形成親水性強(qiáng)的乳粒，分泌入毛細(xì)膽管，經(jīng)膽管排入腸道。膽汁酸鹽在腸內(nèi)受細(xì)菌作用，水解脫羥，成為次級膽汁酸（secondary bile acids），例如?；悄懰嶙?yōu)槊撗跄懰幔╠eoxycholicacid），甘氨鵝脫氧膽酸變?yōu)槭懰幔缓蟊恢匚杖敫?，再?jīng)過羥化生成膽酸和鵝脫氧膽酸（圖15－7）。

肝細(xì)胞主動分泌膽汁酸鹽，使毛細(xì)膽管內(nèi)滲透壓升高，使水和電解質(zhì)進(jìn)入毛細(xì)膽管，因此膽汁酸鹽是決定毛細(xì)膽管膽汁流量的重要因素，這部分膽汁稱為“膽鹽依賴性膽流”（bile saltdependent bile flow, BSDF）。滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)損，羥化膽固醇功能降低，此時膽固醇直接經(jīng)側(cè)鏈氧化而生成大量的石膽酸；從腸道重吸收入肝的石膽酸也增多，而在肝內(nèi)又不能再羥化，因而在細(xì)胞內(nèi)石膽酸過多。膽汁酸為兩親性化合物，一端為極性基團(tuán)（-0H等），另一端為非極性基團(tuán)（CH等），膽酸和鵝脫氧膽酸含羥基較多，極性較高，與膽紅素和膽固醇形成的乳粒親水性強(qiáng)，較易通過毛細(xì)膽管微絨毛分泌入毛細(xì)膽管，而石膽酸的羥基少，極性低，與膽紅素和膽固醇形成的乳粒親水性差，在毛細(xì)膽管微絨毛內(nèi)發(fā)生淤積，滲透活性降低，從而使膽鹽依賴性膽流減少，引起肝內(nèi)膽汁淤積。

（3）毛細(xì)膽管內(nèi)膽流受到抑制膽鹽分泌可以帶動水分流入毛細(xì)血管，這是推動毛細(xì)膽管內(nèi)膽管內(nèi)膽汁流動的一個因素。但是，在毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁流動率中還有40－70％是由另外的因素推動的，叫做“不依賴于膽鹽的膽流（bile salt independent bile flow, BSIF）。BSIF在毛細(xì)膽管的膽汁流中似有更重要作用。實驗證明，氨丙嗪、雌激素、特別是炔雌醇可抑制BSIF。凡能抑制細(xì)胞質(zhì)膜Na+-K+-ATP酶的物質(zhì)（如毒毛旋花苷），可抑制BSIF。氯丙嗪和炔雌醇（避孕藥）在人可引起肝內(nèi)膽汁淤積，可能是通過抑制Na+-K+-ATP酶而起作用的。

圖15－7 膽汁酸的生成和肝腸循環(huán)

正常石膽酸生成很少，結(jié)合石膽酸約占結(jié)合型膽汁酸總量的1－2％，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙時，石膽酸生成增多。

（4）微絲的功能降低毛細(xì)膽管微絨毛中有豐富的微絲，其中含有肌動蛋白樣的收縮蛋白。微絲在膽汁分泌中的重要性可用下述實驗說明；用細(xì)胞松弛素（選擇性地降低微絲的功能）灌流大鼠肝臟1小時，膽汁流量減少50％，灌流2小時，膽流完全停止，微絲的作用大概是通過它的收縮、松弛，使微絨毛變形，毛細(xì)膽管擴(kuò)張或縮小，從而推動膽汁流動。

各種原因引起的肝內(nèi)膽汁淤積，幾乎無例外地都有毛細(xì)膽管微絨毛的形態(tài)變化，如腫脹、變形、數(shù)目減少等。

由于肝細(xì)胞膽汁分泌障礙，發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積，膽汁則從肝細(xì)胞彌散入血，造成肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸（圖15－8），血液中膽汁酸鹽增多。其膽色素代謝變化：血清結(jié)合膽紅素明顯增多，膽紅素定性試驗直接陽性反應(yīng)；糞和尿內(nèi)尿（糞）膽素元減少；尿內(nèi)膽紅素陽性。除膽紅素代謝變化外，絕大多數(shù)病人血清鹼性磷酸酶顯著升高，還有其它肝功能損害的變化。

2．膽汁由膽管排入腸道受阻—阻塞性黃疸

常見于膽道結(jié)合、蛔蟲、腫瘤或膽管炎，使膽道狹窄或阻塞。膽汁排入腸道受阻，阻塞上部的膽管內(nèi)則有大量的膽汁淤積，膽管擴(kuò)張，壓力升高，膽汁通過破裂的小膽管和毛細(xì)膽管而流入組織間隙和血竇，引起血內(nèi)膽紅素增多（膽汁酸鹽也進(jìn)入血循環(huán)），產(chǎn)生黃疸（圖15－6，15－8）。

阻塞性黃疸（obstructive jaundice）的膽色素代謝特點和肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸很難加以區(qū)別（表15－2），都表現(xiàn)為血清結(jié)合膽紅素明顯增多，尿內(nèi)膽紅素陽性，尿和糞內(nèi)尿（糞）膽素元減少，如膽道完全阻塞，尿（糞）膽素元可以沒有，但是阻塞上部膽道有感染，結(jié)合膽紅素可被細(xì)菌還原為尿（糞）膽素元，吸收入血由腎臟排出。由于對這兩種黃疸治療不同，必須認(rèn)真加以區(qū)別，肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸，除膽色素代謝障礙外，往往有其它肝功能的損害。另外，肝臟穿剌取活組織檢查和膽道造影，對確定診斷有較大的幫助。

圖15－8 結(jié)合型膽紅素返流入血機(jī)理

……未結(jié)合膽紅素

——結(jié)合膽紅素

M：滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，L：溶酶體，G：Golgi（高爾基）氏器

1.肝細(xì)胞之間的橋粒體受破壞，毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁流入狄氏腔和血竇。

2.小膽管破裂，膽汁流入組織間隙，再吸收入血。

3.肝膽汁分泌方向發(fā)生改變，由肝細(xì)胞分泌入狄氏腔和血竇。

肝內(nèi)膽汁淤積和阻塞性黃疸時，不僅血清結(jié)合膽紅素增加，膽汁酸鹽在血液中也大量增加。膽汁酸鹽可剌激皮膚感覺神經(jīng)，引起搔癢；通過對迷走神經(jīng)作用而引起心動徐緩，血壓降低。膽汁酸鹽也有抑制腦的呼吸作用，表現(xiàn)為疲倦，精神不振。

膽汁酸鹽排入腸道減少，可引起脂肪消化吸收不良，維生素K等脂溶性維生素吸收減少。正常凝血酶原和凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成需要有維生素K參與，如果維生素K缺乏，上述凝血因子的谷氨酸殘基不能羥化成γ-羧基谷氨酸殘基，就不能Ca++結(jié)合參與凝血過程，而使血液凝固性降低。