王智俊，袁學(xué)勤:我國(guó)中藥新藥研發(fā)中的問題與思考．

自1985年國(guó)家實(shí)施新藥審評(píng)制度以來，僅僅二十年的時(shí)間，我國(guó)中藥新藥研發(fā)能力已基本形成規(guī)范建設(shè)已逐步完善，中藥產(chǎn)業(yè)已初具規(guī)模，我們已經(jīng)擁有中成藥6000余種，可以說我國(guó)的中藥新藥研發(fā)工作取得了很大的成果。但是，在種繁榮景象背后，依然存在著很多問題，在眾多的中藥新藥中，真正具有競(jìng)爭(zhēng)力的確有療效的中藥新藥仍是鳳毛麟角，在國(guó)際草藥市場(chǎng)中，我國(guó)中藥出口額僅占當(dāng)年世界草藥貿(mào)易額的3％左右，而且主要是以中藥材和飲片的出口為主，中成藥出口僅占我國(guó)中藥出口的15．4％C2)。造成這種現(xiàn)象的主要原因是什么呢?又當(dāng)如何解決呢?筆者通過對(duì)我國(guó)中藥新藥研究現(xiàn)狀的簡(jiǎn)要分析，提出一些建議，與同行商榷。

1存在問題及產(chǎn)生原因

1．l 不重療效重分類，不重質(zhì)量重?cái)?shù)量。1999年，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入．臨床研究的中藥新藥達(dá)到600余種，批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥達(dá)到101種，而當(dāng)年全世界首次上市的新藥也不過33種。到了2001年，我國(guó)批準(zhǔn)的中藥新藥高達(dá)348種。可是真正在臨床確有療效，能長(zhǎng)期占據(jù)市場(chǎng)，帶來較好經(jīng)濟(jì)效益的中藥新藥卻很少。細(xì)究造成這種現(xiàn)象的根源，一些專家認(rèn)

為主要原因是因?yàn)樗幬铩悲熜А钡闹行奈恢梦吹玫街匾?，眾多廠家和研究院所急功近利，不重質(zhì)量而重?cái)?shù)量。這一問題產(chǎn)生主要有三原因。其一對(duì)有效處方的前期篩選工作不夠重視。在研制新藥時(shí)，往往更重視制劑工藝和質(zhì)量控制的研究而忽視對(duì)處方有效性的篩選，一味地追求制劑水平的高、新，而對(duì)處方本身的藥效不夠重視。而實(shí)際上處方本身有效與否，決定著做成的新制劑是否有效。療效是中藥制劑的生命，中藥劑型改進(jìn)的核心是進(jìn)一步提高藥效，制劑首先必須保證有確切的臨床療效，如果舍本逐末，一味追求分離提取化合物、單體，而不顧所研制的制劑有沒有療效，有多大療效，那最后所得可能是一堆廢物。所以，中藥制劑現(xiàn)代化必須以確切的臨床療效為基礎(chǔ)，沒有療效的中藥制劑，其先進(jìn)性也就失去意義，充其量只是一個(gè)科技含量較高的“劣藥”。現(xiàn)在新藥處方來源多是來自臨床中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)方或醫(yī)書中的經(jīng)典方，眾所周知，現(xiàn)在的臨床處方往往是大復(fù)方．一般都在15—20味藥左右，而且在運(yùn)用時(shí)又多有加減，而在當(dāng)前新藥研究技術(shù)要求逐步嚴(yán)格的情況下，即使是開發(fā)中藥六類新藥，一般也控制在10味藥以內(nèi)，否則工作量和工作難度都加大很多，缺乏可操作性。而醫(yī)書中的經(jīng)典方也不一定能完全切合當(dāng)前的病機(jī)、病證特點(diǎn)，因此這些處方如果不進(jìn)行篩選，精簡(jiǎn)為與要治療的病、證針對(duì)性很強(qiáng)的處方，就很難開發(fā)成科技含量較高的中藥新制劑，這

就出現(xiàn)一個(gè)問題，如何將一張大復(fù)方進(jìn)行適當(dāng)裁減而又能保證其療效不減呢?現(xiàn)在的做法往往是由臨床醫(yī)生憑經(jīng)驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行取舍，或者由研究者從藥學(xué)和現(xiàn)代藥理學(xué)的角度進(jìn)行取舍，這兩種做法都很難保證方子在精簡(jiǎn)的同時(shí)不降低療效。其二，對(duì)中藥新藥的臨床研究要求不夠嚴(yán)格。當(dāng)前在中藥新藥的研發(fā)和評(píng)審中，重基礎(chǔ)(藥學(xué)、藥理、毒理)輕臨床的現(xiàn)象較為普遍，新藥臨床試驗(yàn)的中心地位未得到應(yīng)有的重視。我國(guó)中藥新藥審批給人的感覺是“嚴(yán)進(jìn)

寬出”，即對(duì)新藥臨床前研究工作的要求較高，申請(qǐng)新藥臨床批文難，淘汰率高，而一旦獲得新藥臨床試驗(yàn)批文，則基本上都能通過臨床試驗(yàn)，而順利拿到生產(chǎn)批文。臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)較小。由于對(duì)臨床研究的不重視，要求不嚴(yán)格，因而一些臨床研究基地對(duì)新藥臨床研究不認(rèn)真負(fù)責(zé)，對(duì)新藥療效的評(píng)價(jià)不仔細(xì)，不客觀，甚至敷衍、編造臨床研究記錄。經(jīng)過這種臨床研

究得出的新藥臨床療效又怎能保證客觀真實(shí)呢?其三，在新藥藥學(xué)研究部分，側(cè)重于成分的提取和質(zhì)控的研究而忽視對(duì)中藥材來源、品種、產(chǎn)地、資源及炮制方法的研究，而我們知道，不同來源、產(chǎn)地的中藥材其質(zhì)量可能會(huì)有很大區(qū)別，品種、炮制方法不同，藥材的成分也會(huì)有很大不同。如果不認(rèn)真核對(duì)，用質(zhì)次的藥材或炮制方法不恰當(dāng)?shù)乃幉耐读?，就?huì)直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量與療效。

l．2不重視基礎(chǔ)研究，沒有相應(yīng)的激勵(lì)機(jī)制。中藥新藥進(jìn)行提取工藝研究時(shí)，其原則是將處方中各藥味的有效成分盡可能多地提取出來而將雜質(zhì)(即無效成分)盡可能多地去掉。但每一味中藥所含成分都非常復(fù)雜，究竟該如何取舍是新藥研制工作者經(jīng)常面臨的問題。如果每一味中藥的基礎(chǔ)研究做得很多，藥中所含每一類成分或每一個(gè)成分其相應(yīng)的藥理作用都能闡明的話，那么問題就很好解決。然而，事實(shí)是，雖然我國(guó)中藥資源十分豐富，共有12000多個(gè)品種，但按現(xiàn)代研究方法較深入做過一些化學(xué)成分研究的僅近100種，而且都普遍限于單純化學(xué)成分的分離鑒定，對(duì)分離出的化學(xué)成分缺乏針對(duì)性的生物活性研究，有些雖然做丁一些藥效試驗(yàn)，但往往不夠深入。由于制度的不完善，經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)動(dòng)，數(shù)藥學(xué)工作者都更愿意做實(shí)用性強(qiáng)的開發(fā)研究工作，而不愿從事耗時(shí)耗力的基礎(chǔ)研究工作。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)從事中藥基礎(chǔ)性研究總?cè)藬?shù)還不足5000人。這就使得我國(guó)藥學(xué)基礎(chǔ)研究匱乏，跟不上時(shí)代的發(fā)展，從而也制約了制劑的發(fā)展。因?yàn)樗幬锍煞峙c藥理作用不能——對(duì)應(yīng)，那么在提取時(shí)，就很難做到有目的地進(jìn)行取舍，為保證藥效，往往不敢輕易丟掉哪一類成分，因而也就很難做到”精、細(xì)、小”的新劑型。正如張伯禮教授所說，基礎(chǔ)研究和創(chuàng)新能力薄弱，成為制約中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵問題。

l．3資源的整合不完善。主要表現(xiàn)在科研院所、高校資源與企業(yè)聯(lián)系不緊密?？蒲性核⒋髮W(xué)擁有大量的知識(shí)儲(chǔ)備，其科研態(tài)度一般較目前的多數(shù)企業(yè)要更加嚴(yán)謹(jǐn)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、科研操作要更加規(guī)范，科研力量較強(qiáng)。但在新藥研究方面卻未見有多少成果面市，這主要是由于這些科研院所、高校的研究工作不是直接針對(duì)市場(chǎng)而進(jìn)行，偏重于研究性，因此雖然每年也投人大量經(jīng)費(fèi)進(jìn)行科研，其中也不乏對(duì)一些有效的經(jīng)典方或臨床經(jīng)驗(yàn)方的研究，但往往由于沒有充足的資金支持而半途而廢了，不能把研究成果迅速轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，這就造成了資源的巨大浪費(fèi)，很多科研成果都夭折于”襁褓”之中。而當(dāng)前有很多中小規(guī)模的企業(yè)，自身不具備足夠的科研能力，或科研水平較低，態(tài)度不夠嚴(yán)謹(jǐn)，操作不夠規(guī)范，因而研制出的新藥其水平不高，往往不能達(dá)到新藥的要求。兩者之間缺乏密切的聯(lián)系，導(dǎo)致資源不能很好整合。

1．4制藥企業(yè)資金分配不合理，研發(fā)資金不足。西方發(fā)達(dá)國(guó)家的制藥企業(yè)，一般將銷售額的10％一20％用于前期研發(fā)，而我國(guó)研究與開發(fā)平均投入僅占產(chǎn)值的O．7％，廣告費(fèi)用卻達(dá)到5％一10％，這種資金分配的不合理直接導(dǎo)致新技術(shù)、新產(chǎn)品研究開發(fā)能力不足，新藥科技含量不高，產(chǎn)品僅僅只靠鋪天蓋地的廣告和非常規(guī)的手段暫時(shí)占領(lǐng)市場(chǎng)，維持短暫的銷售業(yè)績(jī)，而很快就如曇花一現(xiàn)般煙消云散了。因?yàn)楫吘官|(zhì)量才是產(chǎn)品的生命，是維持產(chǎn)品市場(chǎng)周期的保證。

2解決問題的幾點(diǎn)建議

2．1確立藥物研制過程中“療效”的中心位置，加大前期投入，重視有效處方篩選工作，規(guī)范臨床研究基地工作。中藥新藥研制的得天獨(dú)厚之處就在于我國(guó)有著豐富的中藥資源和浩如煙海的中醫(yī)方劑，這些方劑都可以作為我們新藥研制的方源，但是這些方中多數(shù)都是十余味的大復(fù)方，研制起來有很大難度，如何將其處方精簡(jiǎn)是一個(gè)重要的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ?，需要中醫(yī)學(xué)、方劑學(xué)、中藥學(xué)、藥理學(xué)以及中藥化學(xué)等各方面知識(shí)的綜合應(yīng)用，絕不應(yīng)該單憑現(xiàn)代藥理學(xué)的認(rèn)識(shí)及中藥提取的方便而隨意取舍。首先應(yīng)該對(duì)處方進(jìn)行制方原理的探討，按照中醫(yī)方劑理論將其合理地拆方后，進(jìn)行針對(duì)性強(qiáng)的藥效學(xué)篩選，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)知識(shí)，綜合考慮，先篩選出最佳小配方，然后在此基礎(chǔ)上再進(jìn)一步結(jié)合藥效學(xué)做有效部位乃至最后有效成分的篩選，去粗取精，這樣才能篩選出確實(shí)有效而又科技含量較高的新藥處方。這方面的

成功例子也有很多，象清開靈、靛玉紅、青蒿素等的研制，均用了大量的時(shí)間和精力從古代驗(yàn)之有效的方劑中進(jìn)行藥物篩選，直至有效部位、甚至有效成分的篩選，最終研制成功高質(zhì)量的中藥新藥，也正因?yàn)槠浯_鑿的臨床療效，才使得其保持了良好的生命力。

此外，要嚴(yán)格要求和規(guī)范臨床研究基地的．臨床研究工作。臨床研究基地的申請(qǐng)應(yīng)該經(jīng)過嚴(yán)格審查，要使臨床研究基地真正成為為新藥臨床療效把關(guān)的研究單位，而不是走形式、走過場(chǎng)的單位。要加強(qiáng)相關(guān)培訓(xùn)和監(jiān)督工作，防止出現(xiàn)敷衍、編造臨床研究病例記錄的現(xiàn)象，對(duì)于臨床療效差的藥物要堅(jiān)決予以“槍斃”。2．2重視中藥學(xué)基礎(chǔ)研究，逐步建立現(xiàn)代中藥理論體系，明確中藥有效成分和藥理藥效間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。同時(shí)國(guó)家應(yīng)該逐步完善激勵(lì)基礎(chǔ)研究的體制。每一味中藥本身可以說是一個(gè)小復(fù)方，所含成分?jǐn)?shù)十至上百種，這也是導(dǎo)致中藥藥理作用多樣性的物質(zhì)基礎(chǔ)．每一味中藥在不同的復(fù)方中，需要其作用方面也不盡相同。在研制新藥提取精制工藝時(shí)，經(jīng)常面臨到底該保留哪些成分而除去哪些成分的難題，這就需要有藥理學(xué)和中藥化學(xué)研究的基礎(chǔ)，需要開展藥效與化學(xué)成分之間關(guān)系的廣泛研究。中藥要想改進(jìn)劑型，研制出”精、細(xì)、小”的新劑型，就要進(jìn)行大量的中藥學(xué)基礎(chǔ)研究，堅(jiān)持化學(xué)成分研究和藥理學(xué)研究相結(jié)合的研究方法，即結(jié)合藥理學(xué)研究找出其起藥效作用的那些藥效活性部位、主要活性成分，將化學(xué)成分與藥理作用盡可能對(duì)應(yīng)起來，則進(jìn)行新藥開發(fā)研究時(shí)，可以根據(jù)需要而進(jìn)行合理的取舍，達(dá)到改進(jìn)劑型，或提高療效，或降低毒副作用，或提高質(zhì)量的目的。同時(shí)國(guó)家應(yīng)該制定相應(yīng)的政策，鼓勵(lì)中藥的基礎(chǔ)研究，加大對(duì)專門人才的培養(yǎng)力度，建設(shè)國(guó)家級(jí)中藥研發(fā)隊(duì)伍，建立健全知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度及專利保護(hù)制度，以吸引更多的藥學(xué)工作者能投入到中藥學(xué)的基礎(chǔ)研究中，為中藥制劑的現(xiàn)代化奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

2．3優(yōu)化整合資源，建立起企業(yè)、學(xué)校、科研院所之間的密切合作關(guān)系，借鑒西方國(guó)家新藥研發(fā)中企業(yè)唱主角，逐步形成以企業(yè)為龍頭的大型中藥現(xiàn)代化研究基地。新藥研發(fā)中應(yīng)該充分利用高校資源，為企業(yè)提供必要的技術(shù)支撐。要建立暢通的合作渠道，使研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)建立緊密聯(lián)系，建立“官、產(chǎn)、學(xué)、研”緊密結(jié)合的合作模式，共同把中藥新藥的研制水平不斷提高，避免低水平重復(fù)和資金的浪費(fèi)。近些年這方面已出現(xiàn)了一些成功的范例，如山東新華制藥有限公司與中國(guó)藥科大學(xué)合作成立“新中新藥研究開發(fā)中心”，由武漢健民藥業(yè)集團(tuán)、武漢市生物技術(shù)研究開發(fā)中心、原同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)、湖北中醫(yī)學(xué)．院、湖北大學(xué)等單位共同發(fā)起組建而成的“武漢市中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心”等，這些研究中心以企業(yè)為作為投入與產(chǎn)業(yè)化的主體，以學(xué)校、科研院所為技術(shù)依托，充分整合中藥科研、工程化、產(chǎn)業(yè)化鏈條上的資源，不但能夠承擔(dān)國(guó)家級(jí)重點(diǎn)課題，同時(shí)能將科研成果迅速轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，創(chuàng)造了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。我們應(yīng)該在全國(guó)范圍內(nèi)推廣這種模式，并在實(shí)踐中不斷完善之，使各方面都能發(fā)揮自己最大的作用，投入到中藥新藥研究開發(fā)的產(chǎn)業(yè)中，使我國(guó)中藥新藥能盡快地打人國(guó)際市場(chǎng)。

2．4合理分配資金，加大研發(fā)投入。企業(yè)發(fā)展壯大的原動(dòng)力來自于創(chuàng)新，企業(yè)理應(yīng)成為科技投入、成果研究與轉(zhuǎn)化的主體。如果我們的企業(yè)將銷售額的10％用于研發(fā)，而不是做廣告、買項(xiàng)目，那么按2001年銷售額2300億元來計(jì)算，則有230億元(是國(guó)家投入的10倍)用于開發(fā)，研發(fā)能力必將大大增強(qiáng)。

雖然我國(guó)的中藥新藥研究開發(fā)現(xiàn)狀還存在有很多問題，但可喜的是，我國(guó)政府在2002年底正式公布了《中藥現(xiàn)代化發(fā)展綱要》，已經(jīng)決定將中藥產(chǎn)業(yè)作為重大戰(zhàn)略產(chǎn)業(yè)加以發(fā)展，并強(qiáng)化對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)的政策扶持?！毒V要》規(guī)定，到2010年要形成中藥現(xiàn)代化基礎(chǔ)研究、應(yīng)用開發(fā)及支撐條件平臺(tái)，國(guó)家將設(shè)立中藥現(xiàn)代化發(fā)展專項(xiàng)計(jì)劃，加快對(duì)中藥現(xiàn)代化科技、產(chǎn)業(yè)、人才培養(yǎng)等方面的投入。與此同時(shí)，國(guó)家將在中藥出口、種植、資源保護(hù)、扶貧計(jì)劃、西部開發(fā)以及中藥創(chuàng)新產(chǎn)品的審批等方面給予優(yōu)惠政策。不難想象，有了良好的政策引導(dǎo)，在我們中醫(yī)藥研究工作者的共同努力下，我國(guó)的中藥新藥研發(fā)工作必將取得突破性的進(jìn)展。