警惕肝素引起的骨質(zhì)疏松

肝素是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗凝藥物。但是在治療中,被醫(yī)生們關(guān)注最多的是肝素適應(yīng)指征和過量引起的問題，而骨質(zhì)疏松，作為長期大劑量應(yīng)用肝素引起的并發(fā)癥往往被乎略。有研究者報(bào)告說,每日使用普通肝素15000～30000U，治療6個(gè)月后，患者就可能因骨基質(zhì)軟化而發(fā)生脊柱和肋骨的進(jìn)展性、自發(fā)性骨折。研究者還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用肝素治療15周以上患者的趾、指骨皮質(zhì)區(qū)比率，與治療7周以下者比較顯著減少。在臨床，肝素治療引起骨質(zhì)疏松的病例，最常見于治療25周以上和每天給20000U以上大劑量肝素者，也見于每天10000U肝素治療者。

發(fā)病機(jī)制研究

人們普遍認(rèn)為，肝素引起的骨質(zhì)疏松與肝素劑量的關(guān)系比肝素療程的關(guān)系更重要。近年來，人們用快速中子活性分析和原子吸收光譜證實(shí)了應(yīng)用肝素能引起動(dòng)物骨質(zhì)疏松。肝素引起骨質(zhì)疏松的機(jī)制是多因素的，而最重要的因素可能是肝素會(huì)引起從腸道吸收鈣不足。肝素通過對(duì)酶系統(tǒng)的作用，可降低骨膠原合成和維生素D的活性，還可通過對(duì)甲狀旁腺激素的作用引起骨內(nèi)環(huán)磷酸腺苷增加。肝素對(duì)骨膠原酶有刺激作用，從而容易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。近年來，有研究表明，肝素治療引起骨質(zhì)疏松的機(jī)制之一，是通過增加破骨細(xì)胞活性，刺激破骨細(xì)胞合成膠原酶而發(fā)揮作用的。肝素還可與人體中的鋅離子結(jié)合，而使鋅離子不能再與其他酸性粘多糖如硫酸軟骨素、6—硫酸軟骨素、6—硫酸膠質(zhì)素和透明質(zhì)酸結(jié)合，鋅的缺乏會(huì)引起骨骼畸形。此外，肝素是增強(qiáng)甲狀旁腺素對(duì)骨質(zhì)溶解作用的重要因素。國外有研究者觀察到，肝素使骨的修復(fù)減慢，提出肝素與硫酸軟骨之間競(jìng)爭(zhēng)基質(zhì)的假設(shè)。肝素抑制新骨形成，可能通過直接對(duì)骨的影響和刺激甲狀旁腺調(diào)節(jié)而使骨吸收增加。已有實(shí)驗(yàn)證明，肝素能引起骨吸收和骨膠原溶解。

臨床表現(xiàn)與診斷

因肝素治療引起的骨質(zhì)疏松患者有明確大劑量肝素治療史。背痛是大多數(shù)患者的首發(fā)癥狀。由于疼痛、肌肉痙攣，可見患者背肌緊張、脊柱壓痛、骨痛且易骨折。骨折部位以腰背多見，如脊椎骨折、椎體壓縮變形。此時(shí)，患者的椎柱可有側(cè)凸、后凸，身體會(huì)變矮，重者不能站立。少數(shù)病人以胸痛為首發(fā)癥狀，繼而出現(xiàn)肋骨壓痛、骨折。其實(shí)驗(yàn)室檢查，可見骨質(zhì)疏松的相應(yīng)指征。

治療與預(yù)防

在大劑量肝素治療時(shí)，需對(duì)患者密切觀察，注意檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)有無骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松的情況。在此前提下，肝素劑量不過大的臨床應(yīng)用仍是可行的。由于，以往長時(shí)間使用肝素最多的是圍產(chǎn)期婦女,她們以此防止血栓形成，因此人們對(duì)在妊娠期和妊娠后皮下注射肝素的婦女研究得最多。組織形態(tài)學(xué)和臨床癥狀的恢復(fù)表明，肝素引起的骨質(zhì)疏松在妊娠婦女常是可逆的，因此一旦懷疑有肝素引起的骨質(zhì)疏松癥，立即中斷肝素治療是最好的防治辦法。已出現(xiàn)的骨質(zhì)疏松者的治療同其他原因引起的骨質(zhì)疏松一樣，給與鈣劑、活性維生素D等。絕經(jīng)期后婦女對(duì)于肝素引起的骨質(zhì)疏松要以預(yù)防為主，可應(yīng)用雌激素或與孕激素合用，而肝素一旦引起了嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，治療就很困難了。近來，有人用同等劑量的低分子量肝素和常規(guī)肝素比較，發(fā)現(xiàn)低分子量肝素比常規(guī)肝素引起骨密度降低的情況少，而且治療效果較好。有人報(bào)告，2×5000U的非片段肝素與1×2500U的肝素片段效果一樣，提示低分子量肝素比常規(guī)肝素對(duì)骨質(zhì)的影響小。因此，為了防止骨質(zhì)疏松，在有可能的情況下，應(yīng)選用低分子量肝素作為抗血栓和其他治療用藥。