重視輔助檢查加強(qiáng)產(chǎn)前診斷——北大一院熊暉博士談腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良

重視輔助檢查 加強(qiáng)產(chǎn)前診斷

——北大一院熊暉博士談腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良

2003年09月18日

日前，北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科熊暉博士在第9屆國際暨第7屆亞洲及大洋洲小兒神經(jīng)聯(lián)合大會(huì)上，就該科1997年與美國KennedyKrieger研究所合作診斷、隨訪的29例ALD（腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良）病例，進(jìn)行了學(xué)術(shù)交流，認(rèn)為由于迄今對(duì)ALD尚無有效的治療方法，故應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)前診斷（注：有關(guān)此次大會(huì)的詳細(xì)報(bào)道，請(qǐng)閱本報(bào)今日8版）。

ALD臨床表現(xiàn)多種多樣

ALD為X連鎖隱性神經(jīng)遺傳病，其患病率為1/50000，典型者臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性精神運(yùn)動(dòng)障礙，視力和/或聽力下降，腎上腺皮質(zhì)功能低下。該病影響小兒智力正常發(fā)育。ALD臨床分為七個(gè)類型：兒童腦型；青春型腦型；成人腦型；腎上腺脊髓神經(jīng)病型；Addison病型；癥狀前型；無癥狀型。其中以兒童腦型表現(xiàn)最為嚴(yán)重，患者10歲前起病，3－4歲以后出現(xiàn)注意力不集中，記憶力、學(xué)習(xí)成績(jī)下降，行為異常，視力和/或聽力下降，走路不穩(wěn)，寫字困難，逐步進(jìn)展可出現(xiàn)構(gòu)音障礙，吞咽困難，強(qiáng)哭強(qiáng)笑，肌張力增高，最終完全癱瘓，失明或耳聾，可有驚厥，甚至出現(xiàn)驚厥持續(xù)狀態(tài)，有的可維持植物人狀態(tài)數(shù)年，有的出現(xiàn)呼吸節(jié)律改變、腦疝、感染等而死亡。

熊暉博士介紹了他們?cè)趯?duì)29例ALD病例進(jìn)行綜合分析后得出的結(jié)果，認(rèn)為ALD臨床表現(xiàn)多種多樣，同一家系中可有不同臨床表現(xiàn)，成人又可表現(xiàn)出多種多樣的變異型，年齡越大，越偏離典型的臨床表現(xiàn)，有的患者因此被誤診為精神病、癲癇等。他們對(duì)ALD研究后發(fā)現(xiàn)有三點(diǎn)與國外報(bào)道不一致：1.在ALD病例中，兒童/青春期腦型所占的比例為80％，與國外統(tǒng)計(jì)的53％相差較大，這可能與前來就診的絕大多數(shù)患者是兒童有關(guān)。2.患者家系中未發(fā)現(xiàn)雜合子女性出現(xiàn)癥狀，而國外曾有發(fā)現(xiàn)，這還有待進(jìn)一步積累隨訪資料。3.患者中很少見到有癲癇發(fā)作，與國外報(bào)道癲癇為ALD患兒常見的首發(fā)癥狀之一相左，這是否是因?yàn)橹袊鳤LD患者基因型、表型與國外不一致，還有待進(jìn)一步探討。

輔助檢查很重要

熊暉博士重點(diǎn)介紹了輔助檢查在診斷ALD的重要性。他提到了極長(zhǎng)鏈脂肪酸（VL-CFA）與基因型、表型的關(guān)系時(shí)說，異常增多的VLCFA可以沉積在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白質(zhì)、周圍神經(jīng)、腎上腺、血漿、紅細(xì)胞、白細(xì)胞以及羊水細(xì)胞和絨毛膜細(xì)胞中，因此可行產(chǎn)前診斷。VLCFA檢測(cè)可以準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)和診斷ALD患者（包括無癥狀者），使遺傳咨詢得以及時(shí)進(jìn)行，而且進(jìn)一步可鑒定致病基因攜帶者，對(duì)產(chǎn)前診斷及治療效果的評(píng)價(jià)也有重要意義。他們對(duì)3位ALD患者的再次懷孕的母親進(jìn)行產(chǎn)前VL-CFA測(cè)定，證實(shí)為正常后生出2例女孩，1例男孩，現(xiàn)均正常。

在影像學(xué)檢查方面，熊暉博士認(rèn)為，ALD的CT表現(xiàn)為有增強(qiáng)效應(yīng)的低密度灶，可有鈣化點(diǎn)。MRI異常較CT出現(xiàn)早，表現(xiàn)為大腦白質(zhì)、胼胝體、皮質(zhì)脊髓束、視束等部位兩側(cè)對(duì)稱的長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，無占位效應(yīng)。靜脈增強(qiáng)造影檢查病變邊緣強(qiáng)化，反映病灶屬活動(dòng)期，局部有炎癥和血腦屏障破壞，晚期病灶呈長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)而不強(qiáng)化，也可見脊髓萎縮或腦干和小腦受損。MRS（氫質(zhì)子磁共振光譜分析）顯示在疾病早期腦白質(zhì)內(nèi)NAA（N－乙酰天門冬氨酸）和磷酸肌酐含量降低，膽堿和乳酸升高；晚期則所有的代謝產(chǎn)物均降低，以上變化可先于MRI的異常，但無特異性，可作為參考。

治療效果尚不滿意

在提到該病的治療時(shí)，熊暉博士指出，激素替代治療對(duì)ALD患者腎上腺皮質(zhì)功能不全有效，但不能改善患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。服用Lorenzo油（為三油酸甘油酯和三芥酸甘油酯的4?1混合物。此藥在我國未有銷售）結(jié)合飲食限制，臨床效果也不理想。骨髓移植可以重建酶活性，改善臨床癥狀，心理測(cè)試結(jié)果表明它能持久提高患者認(rèn)知功能。它主要適用于早期腦型患兒，并需要HLA相容性的供體。由于骨髓移植本身有一定的病死率，且價(jià)格昂貴，在我國尚未開展。隨著骨髓移植技術(shù)的提高和無癥狀A(yù)LD的早期檢出，骨髓移植可望有很大的治療前途。為確保骨髓移植的時(shí)機(jī)，對(duì)患者每6～12個(gè)月應(yīng)定期進(jìn)行神經(jīng)精神方面檢查并復(fù)查MRI。目前國外正在開展造血干細(xì)胞移植，移植細(xì)胞來源于骨髓或臍血，其效果尚有待驗(yàn)證。基因治療也正在研究之中。另外對(duì)癥治療也很重要，如功能鍛煉、調(diào)節(jié)肌張力和支持延髓功能，鼻飼喂養(yǎng)加強(qiáng)營養(yǎng)，止驚等。

應(yīng)加強(qiáng)遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷

熊暉博士特別提到應(yīng)加強(qiáng)遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷的重要性。他通過病例隨訪中發(fā)現(xiàn)，去醫(yī)院就診診斷的病例少于通過家系調(diào)查所得的病例數(shù)，因此應(yīng)重視病例及家系的臨床、影像學(xué)及生化檢查的隨訪工作。ALD患者的母親若再次妊娠，應(yīng)該在孕4－5月時(shí)進(jìn)行產(chǎn)前診斷（檢測(cè)性別及羊水細(xì)胞的VLCFA）。對(duì)疑似本病的患兒，除詳細(xì)詢問家族史，檢查24小時(shí)尿17－羥17－酮以外，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至有條件的醫(yī)院，進(jìn)行腦MRI檢查和VLCFA檢測(cè)。如遇腎上腺皮質(zhì)功能減退的男性患者，應(yīng)想到本病。對(duì)小于10歲的無癥狀型患者還需隨訪。在目前沒有有效治療的情況下，遺傳咨詢更為重要。他認(rèn)為如能在產(chǎn)前即得出診斷，那么就可及時(shí)終止妊娠，減少家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。(刊發(fā)日期2002.10.19)