抗血小板藥的研究近況

抑制血小板凝集藥在治療血栓病中發(fā)揮著極為重要的作用，抗血小板治療是抗心肌缺血治療的一個重要內(nèi)容。近年來關(guān)于抗血小板新藥研究報道很多，現(xiàn)將其按作用機制分四類綜述如下。

作用于血小板膜受體的藥

5－HT2受體拮抗劑酮舍林為非競爭性5－HT2受體拮抗劑，能抑制5－HT2與其它誘導(dǎo)劑引起的血小板活化作用。沙格雷酯是專一性5－HT2受體拮抗劑，用于治療慢性動脈梗塞癥、血栓閉塞性脈管炎。其它藥物包括Naftidrofuryl、Moxisy-lyte、TY－12283等。

Ca2＋拮抗劑：有人在研究二氫吡啶類Ca2＋拮抗劑構(gòu)效關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，將4位芳基改為低級烷基時，該類藥抗血小板聚集作用顯著增強。

ADP受體拮抗劑：血小板上的ADP受體也稱P2T受體，新型抗血小板藥FPL66096及FP67085能通過阻斷血小板膜上ADP在P2T受體上的聚集而發(fā)揮作用。噻氯吡啶能抑制多種實驗性血栓形成，但缺點是會導(dǎo)致中性粒細胞減少。它的類似物氯吡格雷活性比其強5～10倍，能抑制ADP與血小板膜ADP受體的結(jié)合，從而通過改變GPⅢa血小板糖蛋白GPⅡb和GPⅢb而阻止血小板聚集。臨床將其用于治療缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病。研究顯示該藥療效強于阿司匹林。

PAF受體拮抗劑：PAF為目前報道中作用最強的低分子量血小板激活劑之一，在人及兔的血小板上已發(fā)現(xiàn)親和力很強的結(jié)合位點，受體激活可導(dǎo)致動脈栓塞、急性炎癥。其受體拮抗劑主要有Bepafant、Apafant、E5880、TCV309、PCA4248、YM624等，但大多處于臨床評價階段。有趣的是，化合物PCA4233有血小板激活因子（PAF）受體拮抗作用，雖然活性不是特別強，但為尋找PAF受體拮抗劑提供了一條新途徑。

凝血酶抑制劑：合成的凝血酶抑制劑包括阿加曲斑、R046－6240等，該類藥分子結(jié)構(gòu)中大多含有甘氨酸、精氨酸的結(jié)構(gòu)片斷和磺?；０⒓忧呙啃r靜注15毫克能產(chǎn)生穩(wěn)定的抗血栓作用，比使用肝素維持治療更有效，并可防止外周動脈栓塞造成的損傷進一步發(fā)展。此外，降纖酶是一種單成分類凝血酶，除降低纖溶酶原激活物抑制，促進纖溶酶生成而溶解血栓外，還能分解纖維蛋白原，抑制紅細胞聚集，增強紅細胞的血管通透性及變形能力，降低血小板黏附力和血小板聚集度，抑制血栓形成，是治療腦梗死又一進展。

纖維蛋白原受體拮抗劑：纖維蛋白受體是由GPⅢa組成，在細胞外Ca2＋參與下與纖維蛋白原結(jié)合，將血小板交聯(lián)聚集。尋找選擇性的血小板纖維蛋白原受體拮抗劑是當(dāng)前研究的熱點。

RGD多肽及血小板膜糖蛋白受體阻滯劑：很多天然藥物中富含精氨酸-甘氨酸－天冬氨（RGD）的多肽，可以預(yù)防黏附蛋白與GPⅢa的結(jié)合。另外，用含脒基及苯脒基的基團取代精氨酸或其它D－氨基酸可增強其對酶的降解能力，并延長其半衰期?？蒲腥藛T利用此機制開發(fā)出口服有效的血小板膜糖蛋白受體阻滯劑，包括替羅非斑，Eptifibatide等。替羅非斑與肝素及阿司匹林聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死。該藥是一個非多肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，它通過抑制血小板聚集的最后共同途徑抑制血小板聚集和血栓形成，在不穩(wěn)定型心絞痛、非Q波性心肌梗死等的治療中發(fā)揮重要作用。當(dāng)本藥與噻氯匹啶合用時，可使替羅非斑的抗血小板聚集作用進一步加強，而替羅非斑與阿司匹林合用時，其抗血小板聚集作用無變化。Eptifibatide用于急性冠脈綜合征，如不穩(wěn)定型心絞痛及血管成型術(shù)和動脈粥樣病變切除術(shù)的患者，在目前批準的同類藥中，該藥適應(yīng)癥最廣。

單克隆抗體（CD3）：第一個用基因重組工程合成并上市的是阿昔單抗7E3Fab（Abciximab），它能截取纖維蛋白原受體結(jié)合部位的蛋白質(zhì)，不能使血小板發(fā)生聚集，但它能使血小板在某些因素（如凝血酶、二磷酸腺苷和膠原蛋白）存在下敏感并有聚集活性。從用該藥治療的動物實驗中得到的血小板對刺激血小板聚集的物質(zhì)具有高度敏感性。

抑制血小板花生四烯酸代謝藥

TXA2是誘發(fā)血栓形成、腦缺血及休克等疾病的一種強效血小板聚集促進劑及血管收縮劑，花生四烯酸是其生物合成的前體。抑制花生四烯酸代謝的藥能對花生四烯酸代謝生成TXA2的中間環(huán)節(jié)發(fā)生阻斷作用，而減少TXA2的生成。按藥物作用環(huán)節(jié)不同可將其分成4類：磷酯酶抑制劑，如喹啉酮等；TXA2/PGH2（環(huán)內(nèi)過氧化物）受體拮抗劑，如塞曲司特、達曲斑、Linofroban、Ramatroban等；TXA2合成酶抑制劑，如奧扎格雷、呋格雷酸等；環(huán)氧化酶抑制劑，如阿司匹林，能不可逆性抑制血小板聚集，防止血栓形成，延長出血時間，作用持續(xù)4～7天，可預(yù)防心肌梗死及術(shù)后血栓形成。

一氧化氮供體

它可提高鳥苷酸環(huán)化酶的活性，使環(huán)鳥嘌呤核苷酸水平升高，從而產(chǎn)生擴張血管和抗血小板聚集作用。NCX－4601具有抗炎和抗血栓作用，并通過釋放NO減少胃腸道副作用。另外還有FK－409，它具有抗心絞痛、擴張冠狀動脈及抑制血小板聚集作用，作用機制與在體內(nèi)釋放NO有關(guān)，已用于急性心肌缺血及動脈成形術(shù)后狹窄的實驗治療，目前正在進行Ⅱ期臨床研究。

增加血小板內(nèi)cAMP含量藥

腺苷酸環(huán)化酶激活劑和選擇性血小板磷酸二酯酶抑制劑均可增加血小板內(nèi)cAMP含量，抑制血小板聚集。前者主要包括PGI2、PGE類似物，其療效已得到充分肯定，但缺點是化學(xué)穩(wěn)定性差、多數(shù)只能靜脈給藥、半衰期短、易引起低血壓副作用等。對其結(jié)構(gòu)改造來克服上述缺點已成為研究的重點。后者包括最常用的雙嘧達莫，并研究較多的有喹啉酮、茶堿、噠嗪酮及環(huán)胍衍生物。由于心肌、血管平滑肌細胞內(nèi)也存在PDE，所以PDE抑制劑不僅具有較強的血小板聚集抑制活性，還有強心、降壓等生理作用，如維力司農(nóng)、匹莫苯和處于Ⅲ期臨床研究的強心劑Toborinone等。