抗尿失禁新藥托特羅定

尿失禁是因膀胱的不穩(wěn)定性和過度活動造成每24小時的排尿次數(shù)增加,常引起尿急。尿失禁的發(fā)病率較高,尤其在老年人中。托特羅定（Tolterodine)是最近開發(fā)上市的抗尿失禁新藥。

藥理作用

托特羅定為競爭性M膽堿受體阻斷劑。口服后經(jīng)肝臟代謝成5-羥甲基衍生物,其抗膽堿作用與母體相似,二者競爭性抑制乙酰膽堿與其受體結(jié)合,從而抑制膀胱的不自主收縮,能緩解膀胱過度活動所致的尿頻、尿急和緊迫性尿失禁。托特羅定對其他受體和潛在的細(xì)胞靶點(如鈣通道)的作用或親和力很弱。

藥代動力學(xué)

托特羅定口服吸收迅速,其吸收率大于77%?？诜?～4毫克的Cmax和AUC與劑量呈線性關(guān)系,食物、年齡和性別的差別不需調(diào)整劑量。正常人口服該藥2毫克后,2.5小時左右達(dá)到峰值血藥濃度,Cmax為2.5微克/升。5-羥甲基活性代謝物的血藥濃度與本品原形極其相似,Cmax為2.2微克/升。原形藥物與血漿蛋白結(jié)合率較高,游離型僅為3.83%~3.57%;5-羥甲基活性代謝物與血漿蛋白結(jié)合率不高,游離型占32%~40%。托特羅定及其5-羥甲基代謝物在血液與血漿的濃度比值分別為0.6和0.8。靜脈注射本品1.28毫克的分布容積為(113.0±26.7)升。本品經(jīng)肝臟代謝,主要代謝途徑涉及由CYP2D6參與的氧化反應(yīng),形成具有活性的5-羥甲基代謝物，并進(jìn)一步代謝為5-羧酸和N-脫烷基-5-羧酸代謝物,在尿中排出的這兩種代謝物分別占51%和29%。藥物消除半衰期為2～3小時。5-羥甲基活性代謝物的消除半衰期為3～4小時?？诜刑亓_定5毫克后,尿和糞中排泄分別為77%和17%,原形托特羅定的排泄率不到給藥量的1%,5%～14%以活性5-羥甲基活性代謝物排泄。

臨床應(yīng)用與評價

托特羅定適用于因膀胱過度活動引起的尿頻、尿急或緊迫性尿失禁的治療。一項為期12周、由316例患者參加的研究證實,服用本品1～2毫克,一日兩次,經(jīng)4周治療,膀胱過度活動癥的各主要評價指標(biāo)均得到明顯改善,與安慰劑比較有顯著性差異(P<0.05),且能有效降低患者每晝夜尿失禁發(fā)生次數(shù)。

國內(nèi)吳士良等對207例膀胱過度活動癥患者進(jìn)行托特羅定與奧昔布寧的對比研究,結(jié)果顯示，托特羅定組患者副作用發(fā)生率66.9%,其中口干為55.3%;而奧昔布寧組發(fā)生率為87.5%,口干為76.9%,兩組間副作用發(fā)生率比較有顯著性差異(P<0.05)。此研究表明托特羅定是治療膀胱過度活動癥的有效藥物,其療效與奧昔布寧相當(dāng),但副作用發(fā)生率明顯低于奧昔布寧。

青島市人民醫(yī)院張鋼等采用隨機(jī)、雙盲的方法治療頑固性膀胱痙攣34例，顯效33例(97.1%),其療效和起效時間與維拉帕米對照組無顯著性差異(P>0.05)，但維持時間長于對照組(P<0.01)，不良反應(yīng)發(fā)生率比對照組低得多(P<0.01)。

不良反應(yīng)及用藥注意事項

托特羅定耐受性較好,常見不良反應(yīng)為口干、消化不良、淚液減少及皮膚干燥等。過敏、尿潴留、胃滯納、未經(jīng)控制的窄角型青光眼、重癥肌無力以及嚴(yán)重的潰瘍性結(jié)腸炎患者禁用;腎功能低下、自主性神經(jīng)疾病、裂孔疝、膀胱出口梗阻、胃腸道梗阻性疾病患者及孕婦慎用;肝功能明顯低下的患者,每次劑量不超過1毫克;哺乳期婦女服用本品應(yīng)停止哺乳。服用托特羅定可能引起視力模糊。