《細胞和分子免疫學》 一、炎癥過程中白細胞與血管內(nèi)皮細胞的粘附

炎癥過程的一個重要特征就是白細胞粘附、穿越血管內(nèi)皮細胞，向炎癥部位滲出。這一過程一個重要的分子基礎是白細胞與血管內(nèi)皮細胞粘附分子的相互作用，表2-7例舉了參與這一過程的粘附分子。不同白細胞的滲出過程或滲出過程的不同階段所涉及的粘附分子不盡相同。

1.不同粘附分子在粘附過程不同階段所起的作用　在體內(nèi)由于血液處于不斷流動狀態(tài)，白細胞與血管內(nèi)皮細胞的粘附作用是在血液流動產(chǎn)生的切力作用下進行的，因此白細胞與血管內(nèi)皮細胞的相互粘附作用有其特殊性。體內(nèi)白細胞與血管內(nèi)皮細胞的粘附作用包括白細胞沿血管壁流動的最初粘附作用，以及隨后的加強粘附和穿越內(nèi)皮細胞的過程。為了模擬體內(nèi)血液流動狀態(tài)，在體外研究白細胞與血管內(nèi)皮細胞的粘附作用時，采用了特殊的實驗裝置，使培養(yǎng)液中的中性粒細胞不斷流動通過培養(yǎng)狀態(tài)的單層內(nèi)皮細胞。實驗表明，在流體產(chǎn)生的切力作用下，CD11/CD18與其配體ICAM-1對于中性粒細胞與血管內(nèi)皮細胞的最初粘附幾乎不起作用。相比之下，L-seletin分子與其配體E-selectin的結(jié)合則發(fā)揮重要的作用，抗L-selectin分子的單克隆抗體可明顯阻斷這種最初的粘附作用。在隨后發(fā)生的中性粒細胞與血管內(nèi)皮細胞加強粘附并穿越血管內(nèi)皮細胞的過程中，L-selectin分子與其配體的結(jié)合則幾乎不起任何作用，而CD11/CD18與其配體的相互作用上升到關鍵地位。已經(jīng)粘附于血管內(nèi)皮細胞的中性粒細胞L-selcetin分子表達水平顯著下降，在趨化因子（如膜結(jié)合IL-8）的誘導下，CD11/CD18表達水平則明顯升高。事實上，L-selectin分子表達下降可減少對已粘附中性粒細胞的牽拉作用，有利于CD11/CD18介導的中性粒細胞的穿越血管內(nèi)皮細胞過程。

表2-7　參與白細胞與血管內(nèi)皮細胞粘附的粘附分子

白細胞粘附分子（受體）主要表達細胞內(nèi)皮細胞的粘附分子（相應配體）CD11a/CD18N.L.MICAM-1、ICAM-2、ICAM-3CD11b/CD18N.L.MICAM-1CD11c/CD18N.L.MVLA-4(CD49d/CD29)L.MICAM-1l-selectin(CD62L)N.L.ME-selectin、P-selectinCD15NE-selectin、P-selectin

注：N：中性粒細胞 L：淋巴細胞 M：單核細胞

2.膜結(jié)合細胞因子在白細胞與血管內(nèi)皮細胞粘附過程中所起的作用　調(diào)節(jié)上述白細胞粘附分子表達的細胞因子有血管內(nèi)皮細胞膜表面結(jié)合的IL-8、GM-CSF、PAF等對中性粒細胞具有趨化作用的細胞因子，血管內(nèi)皮細胞所合成的上述細胞因子主要以膜結(jié)合（membrane-bound)的形成表達于血管內(nèi)皮細胞表面。中性粒細胞與血管內(nèi)皮細胞的粘附過程是在血管內(nèi)皮細胞膜結(jié)合細胞因子調(diào)節(jié)作用下多種粘附分子按順序協(xié)調(diào)作用的復雜過程（圖2-12）。

在中性粒細胞粘附、穿越血管內(nèi)皮細胞的過程中，IL-8、GM-CSF和PAF等細胞因子發(fā)揮著關鍵的調(diào)節(jié)作用，沒有上述細胞因子的作用，最初粘附到血管內(nèi)皮細胞的中性粒細胞可能重新回到血流中去。膜結(jié)合細胞因子的存在作用其特殊意義，它可以使細胞因子的作用局限化，促進白細胞的粘附、滲出、游離的細胞因子（IL-8等）作用于白細胞減少其L-selectin分子的表達，反而抑制白細胞的粘附、滲出。血管內(nèi)皮細胞表面不同的膜結(jié)合細胞因子不同白細胞粘附作用的選擇性激活可能是選擇白細胞粘附、滲出過程的因素之一。

圖2-12　中性粒細胞粘附、穿越血管內(nèi)皮細胞過程的模式圖

淋巴細胞的粘附、滲出過程可能采取相似的方式，只是所涉及的粘附分子及粘附激活機制有所不同。即最初是由seectin分子介導的淋巴細胞與血管內(nèi)皮細胞的不穩(wěn)定的粘附，隨后血管內(nèi)皮細胞的膜結(jié)合細胞因子作用于淋巴細胞激活其integrin分子，導致加強粘附及穿越血管內(nèi)皮細胞的過程。

粘附分子在白細胞滲出過程中的重要作用在先天性白細胞粘附缺陷癥（leukocyte adhesion deficiency，LAD）發(fā)病機理中得到了證實。該病的臨床特征是反復發(fā)生難以治愈的感染。LAD可分為LAD-1和LAD-2兩型。LAD-1型患者白細胞CD11/CD18分子表達缺陷，因此不能與FN和C3bi結(jié)合，喪失非特異的調(diào)理作用；此外，雖然白細胞可以沿血管壁流動，由于不能與血管內(nèi)皮細胞表面粘附分子ICAM-1結(jié)合，白細胞不能滲出到炎癥部位。LAD-2型患者白細胞S-Lewisx(CD15s）表達缺陷，不能有效的與E-selectin分子結(jié)合，白細胞沿血管壁的流動能力顯著低于正常人，同樣也不能向炎癥部位滲出。因此阻斷白細胞與血管內(nèi)皮細胞的粘附和白細胞的滲出有可能成為預防和治療性疾病的一種新的手段。

3.細胞因子在白細胞選擇性滲出過程中的作用　不同炎癥具有不同類型的炎細胞浸泣，如急性炎癥以中性粒細胞滲出和浸潤為主，慢性炎癥往往以淋巴細胞浸潤為主，Ⅰ型超敏反應的變態(tài)反應性炎癥以嗜堿性粒細胞的選擇性滲出為主，遲發(fā)型超敏反應性炎癥則以單核細胞、T細胞浸潤為特征。雖然目前對白細胞選擇性滲出的機理還不完全明了，但已有的證據(jù)顯示粘附分子在不同類型白細胞表達的差異以及細胞因子對粘附分子表達的不同調(diào)節(jié)作用可能是重要的因素。如IL-4和IFN-γ作用于血管內(nèi)皮細胞可以選擇性地誘導粘附性粒細胞表達，在中性粒細胞不表達，因此IL-4和IL-4和IFN-γ可以選擇性的促進除中性粒細胞以外的白細胞的粘附作用。IL-4和IFN-γ是由活化T淋巴細胞產(chǎn)生的細胞因子，炎癥局部活化T淋巴細胞可能通過產(chǎn)生IL-4和IFN-γ等細胞因子作用于局部血管內(nèi)皮細胞，促進白細胞的滲出，因此IL-4和IFN-γ可能在免疫介導的炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。此外，IL-8、GM-CSF和PAF等膜結(jié)合細胞因子也可能是導致白細胞選擇性滲出的重要因素。