《藥理學(xué)》 （二）腎小管

1．近曲小管 此段再吸收Na+約占原尿Na+量的60%～65%，原尿中約有90%的NaHCO3及部分NaCl在此段被再吸收。

Na+在近曲小管的轉(zhuǎn)運(yùn)可分成二相，Na+通過腔膜側(cè)進(jìn)入胞內(nèi)；再通過基底膜離開細(xì)胞，后者由鈉泵（K+、Na+、-ATPase）所驅(qū)動，此外，Na+在近端管可通過Na+-H+反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（antiporter）與H+按1：1進(jìn)行交換而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。H+由小管細(xì)胞分泌到小管液中，并將小管液中的Na+換回到細(xì)胞內(nèi)。H+的產(chǎn)生來自H2O與CO2所生成的H2CO3，這一反應(yīng)需上皮細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶的催化，然后H2CO3再解離成H+和HCO3-，H+將Na+換入細(xì)胞內(nèi)，然后由Na+泵將Na+送至組織間液。

若H+的生成減少，則Na+-H+交換減少，致使Na+的再吸收減少而引起利尿。碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺（acetazolamide,diamox）能使H+的生成減少而發(fā)揮利尿作用。但作用弱，易致代謝性酸血癥，故現(xiàn)少用。

目前尚無高效的作用于近曲小管的利尿藥，原因是藥物抑制了近曲小管Na+的再吸收后，使近曲小管腔內(nèi)原尿增多，小管有所擴(kuò)張，原尿吸收面積增大，尿流速度減慢而停留時間延長，從而近曲小管本身出現(xiàn)代償性再吸收，同時近曲小管以下各段腎小管也出現(xiàn)代償性再吸收增多現(xiàn)象。

2. 髓袢升枝粗段的髓質(zhì)和皮質(zhì)部髓袢升枝的功能與利尿藥作用關(guān)系密切。也是高效利尿藥的重要作用部位，此段再吸收原尿中30%～35%的Na+，而不伴有水的再吸收。髓袢升枝粗段NaCl的再吸收受腔膜側(cè)K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)（co-transport）系統(tǒng)所控。該轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可將2個Cl-，一個Na+和一個K+同向轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，其驅(qū)動力來自間液側(cè)K+、Na+-ATP酶對胞內(nèi)Na+的泵出作用，即共同轉(zhuǎn)運(yùn)的能量來自Na+濃度差的勢能，進(jìn)入胞內(nèi)的Cl-，通過間液側(cè)離開細(xì)胞，K+則沿著腔膜側(cè)的鉀通道進(jìn)入小管腔內(nèi)，形成K+的再循環(huán)。

圖27－1　比較三類（四個藥）重要利尿藥的作用部位（在腎單位用黑色標(biāo)記）、作用強(qiáng)度、作用持續(xù)時間以及不同電解質(zhì)自尿中的排出量

當(dāng)原尿流經(jīng)髓袢升枝時，隨著NaCl的再吸收，小管液由腎乳頭部流向腎皮質(zhì)時，也逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，進(jìn)而形成無溶質(zhì)的凈水（free water,CH2O），這就是腎對尿液的稀釋功能。同時NaCl被再吸收到髓質(zhì)間質(zhì)后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同參與下，使髓袢所在的髓質(zhì)組織間液的滲透壓逐步提高，最后形成呈滲透壓梯度的髓質(zhì)高滲區(qū)。這樣，當(dāng)尿液流經(jīng)開口于髓質(zhì)乳頭的集合管時，由于管腔內(nèi)液體與高滲髓質(zhì)間存在著滲透壓差。并經(jīng)抗利尿激素的影響，水被再吸收，即水由管內(nèi)擴(kuò)散出集合管，大量的水被再吸收回去、稱凈水的再吸收，這就是腎對尿液的濃縮功能。

圖27-2 髓袢升枝粗段細(xì)胞的Na+、K+、2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)

P=Na+-K+-ATP酶

實(shí)線──代表主動轉(zhuǎn)運(yùn)或次級主動轉(zhuǎn)運(yùn)

虛線┄┄代表被動彌散

綜上所述，如當(dāng)髓袢升枝粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部對NaCl的再吸收被抑制時，一方面腎的稀釋功能降低（凈水，即非滲透壓所吸引的水生成減少）；另一方面腎的濃縮功能也降低（凈水再吸收減少），排出大量滲透壓較正常尿?yàn)榈偷哪蛞?，就能引起?qiáng)大的利尿作用。高效利尿藥呋塞米等，可抑制升枝粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部對氯化鈉的再吸收，使腎的稀釋功能降低，凈水生成減少，同時又使腎的濃縮功能降低。中效噻嗪類利尿藥等，抑制髓袢升枝粗段皮質(zhì)部（遠(yuǎn)曲小管開始部分）對NaCl的再吸收，使腎的稀釋功能降低，但不影響腎的濃縮功能。

3. 遠(yuǎn)曲小管及集合管 此段再吸收原尿Na+約5%～10%，其再吸收方式除繼續(xù)進(jìn)行Na+-H+交換外，同時也有Na+-K+交換過程，這是在醛固酮調(diào)節(jié)下進(jìn)行的。醛固酮有三個作用：增加滲透酶蛋白（permeaseproteins）的合成而增強(qiáng)腔膜側(cè)Na+的內(nèi)流；興奮間液側(cè)的K+-Na+-ATP酶；促進(jìn)細(xì)胞的生物氧化過程以提供ATP，為Na+泵活動供能，通過這些作用增加遠(yuǎn)曲小管、集合管對Na+的再吸收并分泌K+。如能抗醛固酮的調(diào)節(jié)功能或直接抑制K+-Na+交換，就會造成排Na+留K+而致利尿。螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等藥作用于此部位，它們又稱留鉀利尿藥。

了解利尿藥的作用部位，有助于理解各類利尿藥效應(yīng)力的高低，因后者是作用部位對Na+的再吸收能力所決定的。當(dāng)然，實(shí)際用藥效果還受藥物用量、腎血流及血容量等因素的限制。

某種利尿藥對電解質(zhì)的排泄也與該藥的作用部位有關(guān)，人體主要電解質(zhì)是Na+、K+、Cl-、HCO3-，現(xiàn)有的各種利尿藥都是排鈉利尿藥，用藥后Na+和Cl-的排泄都是增加的，其排泄量的多少與利尿效應(yīng)力一致，對鉀的排泄，除留鉀利尿藥外，其他利尿藥都能促進(jìn)鉀排泄。因它們不抑制遠(yuǎn)曲小管的K+-Na+交換，而且由于它們在遠(yuǎn)曲小管以上各段減少了Na+的再吸收，使到達(dá)遠(yuǎn)曲小管的尿液中含有較多的Na+，因而K+-Na+交換有所增加，另一方面由于利尿藥降低血容量而激活腎壓力感受器及腎交感神經(jīng)而促進(jìn)腎素的釋放，其結(jié)果是使醛固酮分泌增加，因而促進(jìn)K+-Na+交換而導(dǎo)致K+外排增多。故應(yīng)用這些利尿藥時應(yīng)注意補(bǔ)K+。排HCO3-最多的利尿藥為乙酰唑胺。噻嗪類利尿藥也可使HCO3-的排泄略有增加，見表27-1。

表27-1 常用利尿藥對電解質(zhì)排泄及排鈉力比較

藥物尿電解質(zhì)的排泄排鈉力（濾過Na+量%）主 要 作
用 部 位機(jī)　制Na+K+Cl-HCO3-呋塞米
依他尼酸
布美他尼++++++++～23髓袢升枝粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部抑制Na+、K+、
2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)
系統(tǒng)噻嗪類
氯酞酮++++++～8髓袢升粗段皮質(zhì)部（遠(yuǎn)曲小管開始部位）抑制NaCl再吸收螺內(nèi)酯
氨苯蝶啶
阿米洛利
乙酰唑胺+
+-
+++

+++～2
～4遠(yuǎn)曲小管及集合管
近曲小管競爭Ald受體阻
Na+通道，抑制
NaCl再吸收
↓胞內(nèi)H+形成